Cell：为何有些胶质母细胞瘤患者对CAR-T治疗无应答？

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，中位生存期不足15个月，且复发后尚无有效治疗方法。

近期一项针对复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验结果显示，双靶点CAR-T细胞疗法虽能促使部分（而非全部）患者肿瘤缩小并延长生存期，但复发仍然很常见。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的研究人员近日对应答者和无应答者的脑脊液和肿瘤样本进行深度分析，发现无应答者脑脊液中活化的调节性T细胞比例较高，且免疫抑制性清道夫髓系细胞的基线水平较高。

这项研究成果于6月15日发表在《Cell》杂志上，鉴定出有望改善CAR-T细胞疗法的宿主免疫程序。

共同通讯作者、佩雷尔曼医学院的Dana Silverbush博士表示：“既然我们能够在细胞层面上观察CAR-T细胞疗法如何显著改变患者的免疫系统组成，我们就可以开始探索改进疗法的手段，从而让更多患者对治疗产生应答，并使这种应答更持久。”

双靶向CAR-T细胞通过脑室内注射（ICV）直接输注至患者的脑脊液（CSF）中。这不仅使疗法能够绕过血脑屏障，还为研究人员提供了实时采集患者脑脊液样本的独特机会。

共同通讯作者、佩雷尔曼医学院的Cécile Alanio博士表示：“我们无法频繁对接受CAR-T细胞治疗的患者进行脑部手术以监测肿瘤的免疫环境，但脑室内给药提供了一个独特的观察窗口，若采用其他给药方式，这种观察机会是无法获得的。”

研究人员利用单细胞RNA测序技术，分析了患者在输注前以及输注后第7天和第21天的脑脊液。研究发现，CAR-T细胞疗法重塑了所有患者的免疫环境，但重塑方式各不相同。

对治疗产生应答的患者表现出自然杀伤细胞（NK细胞）的活化，这是一种能够快速识别并清除病变细胞的免疫细胞。

相比之下，在未对治疗产生应答的患者体内，调节性T细胞（Treg）和免疫抑制性髓系细胞的活性增强，这些细胞会抑制机体的免疫反应，并帮助肿瘤逃逸。

重要的是，调节性T细胞的增殖与治疗结局密切相关。当Treg细胞水平较高时，患者肿瘤缩小程度较低，这表明过度抑制的免疫反应可能会限制治疗的有效性。

综合来看，这些结果更清晰地阐释了为何CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤治疗中效果不一，以及科学家应当如何设计新一代的治疗方案。

共同通讯作者、佩雷尔曼医学院的Zev Binder博士指出：“我们可以利用现有疗法预先激活患者的免疫系统，比如清除Treg细胞和免疫抑制性髓系细胞，甚至可以为CAR-T细胞‘披上铠甲’，使其在摧毁肿瘤细胞的过程中能够抑制Treg细胞。”

研究人员还指出，通过ICV采样脑脊液的液体活检技术，可指导人们根据每位患者的具体肿瘤和免疫环境，针对性采用这些联合疗法。