细胞信号传导调控细胞生理功能，包括细胞周期、存活、免疫应答、基因表达以及蛋白质-蛋白质相互作用。在这一复杂系统及其内在机制中，非受体型酪氨酸激酶（NRTKs）在细胞胞质区室中的信号传递中发挥关键作用。由于NRTKs参与信号级联反应，其对病因学复杂疾病的发生具有重要贡献，例如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病及代谢性疾病；这些疾病均属全球主要死亡原因之一，且往往缺乏有效补救措施。尽管当前关于NRTKs及其信号通路如何参与疾病发生的认识正成为新兴研究主题，但研究人员注意到，对于不同疾病及其对应病理之间共同性的整体图景仍然不足。因此，本综述旨在从整体视角呈现NRTKs在细胞稳态中的作用，强调其在疾病系统内部及跨疾病系统中的趋同与分化信号功能。此类分析涵盖了跨疾病系统共同运作的共享通路，如SRC/PI3K/AKT、JAK/STAT、MAPK以及FAK–整合素信号，这些通路共同促成炎症、免疫调节、代谢重编程和细胞应激反应。这些共同网络使得研究人员能够识别在多种病理状态中经常被劫持或失调的汇聚节点。本综述还展示了与NRTKs同细胞环境及其他具有治疗潜力分子之间相互作用相关的串扰（crosstalk）。此外，当前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准药物及正在开展的临床试验，可为理解靶向NRTKs药物的作用效应及其基于级联机制拓展至其他疾病的应用潜力提供依据。
Introduction
文章首先界定了蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在细胞信号转导中的核心地位，并区分受体型酪氨酸激酶（RTKs）与非受体型酪氨酸激酶（NRTKs）。正文指出，NRTKs主要定位于细胞质或细胞表面附近，可通过肉豆蔻酰化、棕榈酰化以及脂质结合结构域或蛋白质-蛋白质相互作用与膜相关复合体耦联，从而在并非整合膜蛋白的前提下参与膜近端信号。文章强调，NRTKs在细胞骨架重塑、黏附、增殖及胞外信号向胞内传递过程中具有枢纽作用。随后，作者以BLK、ACK1、BRK、BTK、ABL、SRC、FAK及Pyk2等为例，说明不同NRTK家族成员在胰腺导管腺癌、心血管炎症、神经退行性病变和记忆功能中的具体关联，并提出当前治疗开发受限于信号冗余、通路串扰、激酶结构保守性、耐药突变及疾病异质性等因素。
Research history of NRTKs
本节回顾了NRTKs研究的历史脉络。文章指出，自20世纪60年代末以来，PTKs研究逐步分化为RTKs与NRTKs两大方向，其中SRC作为最早发现的癌基因，对酪氨酸激酶领域具有奠基意义。v-SRC与c-SRC的鉴定、Rous肉瘤病毒（RSV）研究以及随后对v-SRC为酪氨酸激酶的确认，为肿瘤病毒致癌机制提供了分子基础。之后，FES/FER、JAK、ABL、SYK和FAK等家族相继被鉴定，并逐渐与肿瘤、发育和免疫信号联系起来。文章还概述了21世纪以来酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发展，指出Imatinib、Dasatinib、Nilotinib、Tofacitinib、Ruxolitinib及BTK抑制剂等推动了NRTKs从基础研究走向临床治疗，但实体瘤中的应用效果仍不稳定，提示后续研究仍具必要性。
Biology of NRTKs
Family members of NRTKs
作者概述了9个主要NRTK家族，包括ABL、ACK、JAK、FES、FAK、TEC、SRC、CSK和SYK，并提及PTK6/BRK、SRMS等旁支激酶。该节强调，这些激酶共同构成复杂的胞内信号调控网络，既参与正常生理，也构成肿瘤及免疫相关疾病的重要药物靶点。
Structural characteristics
本节系统总结了NRTKs的结构生物学特征。作者指出，各家族共享高度保守的催化激酶结构域和非催化调控结构域，其中SRC同源结构域2（SH2）和3（SH3）是最常见的蛋白质相互作用模块，而JAK家族则含有Janus同源域2（JH2）假激酶结构域。文章详细讨论了激活环、甘氨酸富集环（G-loop）、αC螺旋以及“DFG-out”失活构象在激酶自抑制与激活中的作用。随后，正文分别梳理了ABL、SRC、TEC、ACK、JAK、FAK、SYK、FES、CSK、FER及BRK等家族的特异结构组成与功能关联，例如ABL的肌动蛋白结合与DNA结合结构域、TEC的PH结构域、FAK的FERM/FAT结构域、SYK的双SH2串联结构，以及CSK对SRC家族激酶（SFKs）的负调控作用。整体上，本节强调结构差异决定了家族成员在膜定位、底物识别、支架组装和通路特异性上的功能分化。
Regulatory mechanisms
文章指出，NRTKs通过介导磷酸化这一翻译后修饰（PTM）机制，充当细胞信号的分子开关。正文总结了LYN对免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）/抑制基序（ITIM）的调控、SRC对真核翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化、JAK对信号转导子与转录激活子（STAT）蛋白的激活，以及FAK、SRC、ABL、SYK、BTK、FER等在RAS–MAPK、PI3K–AKT、NFκB、NFAT和细胞骨架重塑中的串联作用。文章还指出，ABL参与RNA稳定性、E3泛素连接酶募集、p53稳定及可变剪接调控，SRC、FYN与c-ABL则通过剪接因子和RNA结合蛋白（RBPs）影响转录后加工。与激酶相对，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）如PTPN1和PTPN2作为JAK/STAT通路的重要负调控因子，对树突状细胞（DCs）成熟、抗肿瘤免疫及细胞因子产生具有显著影响。
Physiological pathways
本节从生理层面总结NRTKs参与的基本生命过程。作者指出，SFKs可通过MAPK通路调控细胞分裂和存活；ABL与SRC参与内吞和囊泡运输；ACK1、FAK和CSK影响染色质修饰与基因表达；SRC与FAK通过整合素及黏附分子调控细胞黏附和迁移；ABL与SRC共同平衡促凋亡与抗凋亡信号；SFKs与SYK在T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）信号中介导免疫应答；ABL、SRC、SYK及LYN还参与葡萄糖代谢、脂质储存和脂肪细胞分化。文章同时指出，FYN和SRC调控突触信号、长时程增强（LTP）及离子通道功能，而SRC与ABL在血管生成和血管内皮生物学中具有重要作用，显示NRTKs是维持多系统稳态不可或缺的分子节点。
NRTKs role in pathology
本节为全文病理学讨论奠定总框架。作者指出，NRTKs失调广泛涉及癌症、心血管疾病、代谢紊乱、神经退行性疾病与自身免疫病，这些疾病在流行病学上高发且常相互共病。文章特别强调，FAK、JAK和BTK等在多个疾病系统中出现类似的异常激活模式，例如FAK过表达促进转移和神经组织损伤，JAK/STAT高活性驱动肿瘤增殖、血管炎症、自身免疫浸润及胰岛素抵抗。这一部分的主旨在于指出，不同疾病虽然累及器官不同，但其分子病理常共享NRTK驱动的核心级联网络。
Cancer and tumorigenesis
文章在肿瘤学部分重点讨论SRC、FAK、BRK、ACK1、SYK、JAK、BTK和ABL等成员。SRC被描述为典型原癌基因，其活性升高与PI3K/AKT、c-Myc、RAS/RAF等致癌轴增强相关，并可通过β-catenin与E-cadherin调节上皮-间质转化（EMT）。FAK则通过与SFKs、paxillin、p130CAS及PI3K/AKT/mTOR协同，促进迁移、侵袭、失巢凋亡抵抗和肿瘤复发。BRK与乳腺癌增殖及他莫昔芬耐药相关，ACK1在多癌种中过表达并增强侵袭、代谢适应和肿瘤免疫微环境调控。关于SYK，文章强调其具有双重性：在部分实体瘤中可能表现为抑癌与抗转移特征，而在淋巴瘤和白血病中又可促进肿瘤生长。JAK家族的激活性突变、JAK/STAT持续活化以及BTK、ABL1异常则分别与血液肿瘤、实体瘤进展和治疗耐药紧密相关。此外，作者还补充了PTPs与SOCS蛋白在肿瘤中的双重调控作用，指出其既可抑癌，也可能在特定背景下促进侵袭、免疫逃逸与耐药。
Cardiovascular diseases
在心血管疾病部分，文章围绕氧化应激和炎症展开，指出SRC、FAK和JAK/STAT是缺血、再灌注损伤、高血压、动脉粥样硬化和充血性心力衰竭（CHF）的共同调控节点。SRC受活性氧（ROS）驱动后可诱发内皮功能障碍、血管通透性增加及炎症放大；FAK参与平滑肌细胞迁移、心肌肥厚和存活信号；JAK/STAT则促进血管重构、纤维化和细胞因子放大。具体到高血压，JAK2/STAT3与血管平滑肌增殖和肺动脉重构相关；在动脉粥样硬化中，oxLDL-TLR4-SRC-NFκB轴驱动黏附分子表达、泡沫细胞形成和慢性炎症；在CHF中，FAK、JAK和SRC共同调控心肌重塑及收缩功能。作者进一步纳入SHP2、PTP1B、PTPN22、CD45、SHP1以及SOCS1/3等负调控因子，说明磷酸酶和反馈抑制蛋白同样深度参与心血管炎症与重塑。
Metabolic disorders
本节将NRTKs置于胰岛素信号、脂代谢和炎症网络之中。文章指出，在2型糖尿病（T2D）、肥胖和高脂血症中，SRC/PI3K/Akt信号受损导致胰岛素敏感性下降、GLUT4转位减少及肝糖输出失抑。作者详细描述了SFKs、FAK、JAK、BMX、ABL与AMPK、SREBP1、IRS-PI3K-AKT-mTOR等通路的串扰，强调炎症、脂质堆积和线粒体ROS形成相互强化的病理回路。高脂血症部分聚焦SRC、FYN、JAK、FAK、FES、CSK与SYK对脂肪酸氧化、胆固醇稳态和泡沫细胞形成的影响；T2D部分讨论SRC、ABL、JAK2、FAK、TEC、CSK、ACK和SYK在β细胞功能、胰岛素分泌及慢性炎症中的作用；肥胖部分则强调ABL、JAK、FAK、TEC、SYK以及PTP1B、TCPTP、SHP2和SOCS1/3在脂肪生成、能量消耗、瘦素/胰岛素抵抗和免疫代谢失衡中的关键作用。作者最后指出，较少研究的TEC、FES和ACK在代谢病中的角色仍需进一步阐明。
Neurodegenerative diseases
文章在神经退行性疾病部分强调NRTKs与蛋白聚集、神经炎症和突触损伤之间的联系。阿尔茨海默病（AD）中，ABL被认为是最突出分子之一，其在尸检脑组织中上调，并与Tau蛋白磷酸化、Aβ诱导的神经元死亡及神经毒性复合体形成相关；SRC/ABL抑制剂可减轻小胶质细胞活化和炎症。帕金森病（PD）中，ABL可磷酸化Parkin Tyr
143，削弱其E3泛素连接酶功能并促进神经毒性底物积累；Nilotinib等已显示降低α-synuclein和炎症的潜力。文章还讨论了PTP1B、SHP-1、SOCS3以及PYK2在AD、PD和亨廷顿病（HD）中的作用，指出这些分子通过调节胰岛素/BDNF信号、微胶质炎症、JAK/STAT反馈以及海马可塑性影响疾病进展。
Autoimmune diseases
自身免疫病部分涵盖系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化（MS）、1型糖尿病（T1D）和克罗恩病（CD）。在SLE中，作者重点描述SYK-BTK-BLNK-PLCγ
2-DAG/IP
3级联及ACK1、BRK缺陷对凋亡细胞清除和MERTK抗炎反应的破坏。RA部分强调JAK/STAT和BTK信号驱动炎症细胞因子放大、自身抗体生成和滑膜炎。MS部分指出JAK、SFKs、SYK和TEC介导T/B细胞活化、血脑屏障迁移和脱髓鞘。T1D中，JAK/STAT与LCK参与自身反应性T细胞介导的β细胞破坏；CD则主要涉及JAK/STAT、SFK和SYK维持的肠道慢性炎症。文章最后总结PTPN22、PTPN2、PTPN11及SOCS1/3在免疫耐受中的关键负调控作用，认为其异常表达或功能变异可解除对NRTK信号的制约，推动自身免疫持续化。
Shared signaling cascades across multiple diseases
本节从跨疾病角度整合全文。作者指出，PI3K–AKT、mTOR、MAPK/ERK、JAK/STAT和NFκB构成NRTKs介导的核心共享输出网络。慢性炎症、线粒体功能障碍、ROS过量、脂质代谢失衡、细胞骨架重塑及自噬缺陷等过程，在癌症、代谢病、神经退行性病和自身免疫病中反复出现。JAK异常可同时影响细胞增殖、细胞因子释放、内皮功能和胰岛素信号；SFKs在肿瘤、心血管、代谢及免疫疾病中常位于JAK上游；FAK和ABL则连接黏附、迁移、自噬和神经损伤。作者据此强调，不同疾病并非完全孤立，而是共享被NRTKs整合和放大的病理级联通路。
Therapeutic targets and clinical research
文章系统梳理了NRTK靶向药物与临床进展。内容涉及Imatinib、Dasatinib、Bosutinib、Ponatinib、Asciminib等ABL/SFK抑制剂，Ibrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib、Pirtobrutinib、Rilzabrutinib、Spebrutinib、Evobrutinib等BTK抑制剂，Entospletinib等SYK抑制剂，GSK2256098等FAK抑制剂，以及Upadacitinib、Fedratinib、Deucravacitinib、Cerdulatinib等JAK/TYK
2相关抑制剂。作者指出，部分药物已超越原始肿瘤适应证，拓展至自身免疫病、纤维化、代谢病和神经退行性病研究。与此同时，文章还讨论了PTP抑制剂、PROTAC降解剂、肽类抑制策略以及别构抑制剂的发展，强调未来治疗将不仅限于ATP竞争性抑制，还将延伸至蛋白降解、支架功能阻断和蛋白质-蛋白质相互作用干预。
Conclusions and future directions
结论部分强调，NRTKs是细胞信号稳态与疾病失衡之间的关键连接器，其通过JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/RAF和MAPK/ERK等轴广泛参与肿瘤转移、炎症放大、代谢紊乱、神经毒性及免疫失衡。文章认为，NRTKs不仅具备催化功能，还通过SH2、SH3、PH和FERM等结构域承担支架整合作用，因此其生物学行为高度依赖组织背景和疾病情境。作者特别指出，代谢病中的NRTK机制、NRTKs与磷酸酶在神经退行性疾病中的关系、Beclin-1相关自噬调控，以及较少研究家族成员的结构-功能联系，仍是未来重点方向。治疗层面，选择性不足、脱靶毒性、适应性耐药和患者异质性依然是主要障碍；未来需要结合精准分层、联合治疗、PROTAC、肽类药物、上游受体干预及多组学整合，以推动跨疾病类别的高精度NRTK靶向治疗。
