《自然免疫学》：OTULIN基因突变导致罕见的儿童皮肤病

一个国际研究小组已经确定了一种罕见的皮肤炎症的遗传原因。

研究人员在《自然免疫学》杂志上报道，OTULIN基因突变导致以复发性溃疡性皮肤溃疡为特征的儿科坏疽性脓皮病。他们将这种情况归类为一种新的先天性免疫错误（IEI）——一组500多种损害免疫系统发育或功能的遗传疾病之一。

“新型IEIs 的发现为剖析人类免疫病理的分子和细胞基础创造了机会，并可以揭示潜在的治疗靶点。”范德比尔特健康学院病理学、微生物学和免疫学助理教授Janet Markle说。

坏疽性脓皮病是知之甚少，并没有治愈治疗。Markl说，家族聚类已经有报道，但遗传基础还没有深入研究。她的研究小组和荷兰的一个由Andrá Spaan博士领导的研究小组正在研究来自世界不同地区的儿童坏疽性脓皮病患者。

Markl说：“我们正在独立调查这种情况是否可能代表一种未被识别的IEI。”利用全外显子组测序，研究小组在OTULIN中发现了相同的突变，OTULIN是一种广泛调节炎症、细胞死亡和免疫反应的酶。

他们通过一位共同的前导师了解了彼此的工作，并决定联合起来。每个团队的研究生，UMC Utrecht的Barathram Swaminathan和Vanderbilt Health的Hwi Gil，使用不同的互补方法共同领导了实验工作。

“国际IEI研究界是高度相互联系和合作的，”《自然-免疫学》报告的共同通讯资深作者Spaan说。“这项研究是具有直接临床影响的高生产力科学合作的产物。”

为了研究OTULIN突变的影响，研究人员在细胞系和患者来源的样本中进行了功能研究，检查了蛋白质相互作用、泛素化动力学（该过程在多种免疫信号通路中起作用，由OTULIN酶调节）和细胞反应。

他们的主要发现如下：

• 在分子水平上，突变解除了OTULIN的两个重要功能：保留了它的酶活性，破坏了它与泛素化复合物的相互作用。

• 在免疫学水平上，患者样本显示出高水平的促炎分子白细胞介素-1 β和肿瘤坏死因子（TNF），炎症小体活化增加。

• 在细胞水平上，患者皮肤细胞表现出线性泛素的积累和对tnf依赖性细胞死亡的高度敏感性。

   

该研究指出TNF阻断是otulin相关坏疽性脓皮病患者的潜在治疗选择。研究人员注意到，一名患者，其疼痛的皮肤溃疡对非特异性抗炎治疗抵抗多年，成功地用TNF阻断治疗。

Markl说：“这项研究增加了越来越多的工作，展示了高度调节的线性泛素信号在人类健康中的关键作用，并强调了研究罕见遗传疾病以揭示基本免疫机制的价值。”

领导实验工作的研究生Swaminathan和Gil，以及来自印度Bengalaru Aster CMI医院儿科的Sagar Bhattad医学博士，是《自然免疫学》报告的同等贡献者和共同第一作者。这项研究得到了荷兰研究委员会和美国国立卫生研究院的部分支持（拨款R35GM155339和F31AR082264）。