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克罗恩病是一种慢性的炎症性肠病（IBD），会导致消化道发生炎症和溃疡，通常影响小肠和结肠。近日，一项关于克罗恩病的细胞研究绘制了肠道中50多种细胞类型的基因活性是如何变化的。
克罗恩病是一种慢性的炎症性肠病（IBD），会导致消化道发生炎症和溃疡，通常影响小肠和结肠。
尽管炎症通常发生在回肠末段，但克罗恩病也可能发生在消化道的其他部位，且严重程度在不同患者甚至同一患者身上都会有所变化。
近日，一项关于克罗恩病的细胞研究绘制了肠道中50多种细胞类型的基因活性是如何变化的。
Wellcome Sanger研究所、剑桥大学医院和Open Targets联盟的研究人员分析了来自克罗恩病患者和健康对照的100多万个肠道细胞，比较了肠道内壁的变化，并鉴定了导致炎症的免疫细胞。
这项成果于6月15日发表在《Nature Genetics》杂志上。它提供了一份开放资源，收录了每种细胞类型的特征基因以及在疾病过程中发生变化的基因，揭示了与免疫活动相关的新型分子和细胞特征。
目前，克罗恩病的生物学机制仍不完全清楚，但普遍认为其成因在于：因遗传原因风险较高的人群中，免疫系统对肠道益生菌产生了过度反应。
尽管针对免疫细胞的疗法改善了一些患者的临床结局，但治疗后无应答的情况仍然很多，15%的克罗恩病患者在确诊后五年内需要接受手术。因此，迫切需要深入了解炎症性肠病的遗传机制，以便开发出更有效的治疗方法。
在这项新研究中，Sanger研究所等机构的研究人员采集并分析了111名克罗恩病患者和232名健康对照的活检样本。
研究人员对超过110万个细胞开展了单细胞RNA测序，这是测定单个细胞中基因活性的有力工具。利用这些数据，他们鉴定出在克罗恩病中异常表达的基因，以及那些由特定细胞类型和细胞过程表达的基因。
值得注意的是，他们发现肠道内壁上存在一种“分子疤痕”。即使在炎症消退后，那些负责向免疫系统传递信号的基因仍在肠道干细胞中保持激活状态。这表明，一次炎症发作会在这些细胞上留下持久的印记，可能会影响肠道对炎症的反应。
研究人员还发现了一种高表达ITGA4基因的巨噬细胞。这些细胞通过JAK/STAT通路成为炎症的关键驱动因素，该通路调控基因的开启与关闭。阻断这一通路的药物（JAK抑制剂）已被用于IBD的治疗，表明这些巨噬细胞很可能是治疗的靶点。
通过绘制克罗恩病患者与健康对照的细胞和分子差异全景图，研究人员建立了一份全面的在线数据资源IBDverse（https://www.ibdverse.info/）。庞大的IBDverse数据集将为了解克罗恩病机制和鉴定潜在靶点提供宝贵资源。
共同第一作者、Sanger研究所的Monika Krzak博士表示：“克罗恩病是复杂多变的，对每位患者而言都是极其个性化的，正因如此，在单细胞层面了解该疾病至关重要。”
“通过创建这张前所未有的超过100万个肠道细胞的图谱，我们为全世界研究人员提供了一种强大的新工具，来揭示炎症如何开始和持续，并有望在未来被抑制。正是这种开放科学能够加速科研发现，让我们为患者提供更好的治疗方案。”
共同通讯作者、剑桥大学医院的Tim Raine博士表示：“参与本研究的患者帮助我们深入了解该疾病中肠道功能和免疫功能受损的多种机制，而这些见解将为药物研发和靶向治疗开辟新的途径。”
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