锰长期以来仅被视为一种酶辅助因子，其在调控最基本生命过程中的深远作用在很大程度上被忽视了。本综述宣告了“锰复兴”的到来——这是一种范式转变，将锰从一种被动的微量元素提升为代谢稳态的动态构建者与疾病的关键驱动因素。研究人员综述了重新定义其生物学意义的突破性进展。除了作为锰超氧化物歧化酶（MnSOD）等酶的辅助因子外，锰还通过调节COPII复合物主动控制脂质运输，促进宿主免疫应答中的cGAS/STING信号传导，并精确激活离子转运蛋白及感受器以维持细胞稳态。锰稳态失调——无论是源于关键转运蛋白（SLC30A10、SLC39A8、SLC39A11和SLC39A14）的遗传缺陷还是环境诱导的过载——会引发一系列病理改变，包括代谢综合征、帕金森样神经退行性疾病、肝功能障碍、心血管疾病及免疫功能紊乱。这种破坏凸显了锰作为生物学关键枢纽不可替代的作用，因为其平衡不仅仅是支持性的，更是维持健康的核心。展望未来，研究人员勾勒了转化前沿——从膳食锰调控和针对遗传性锰疾病的转运蛋白特异性疗法，到阐明锰信号传导机制以及制定保障公共健康的暴露指南。这一综合论述重申了锰的重要性远不止作为一种营养素。关于锰功能的研究已跨越生物学、环境科学与医学领域，锰作为一种主调节器，其新兴机制将重塑我们对代谢健康与疾病发病机制的理解。
系统性锰稳态
锰的生理分布
锰是维持人体健康的重要微量元素。膳食锰主要来源于植物性食品，如全谷物、坚果、种子、豆类、大多数蔬菜和茶，而精制谷物和动物性食品的锰含量相对较低。胃肠道是锰吸收的主要场所。被吸收后，锰迅速进入循环系统并分布至各组织以支持其生理功能。成年人的推荐每日锰摄入量可能为1.8–2.3 mg，幼儿为1.2–1.5 mg。值得注意的是，锰摄入不足与多种病理状况相关，包括生长受损、骨骼异常、葡萄糖不耐受以及脂质/碳水化合物代谢调节异常。在影响锰稳态的遗传性疾病患者中，锰水平不足会通过限制这种必需催化辅因子的可用性而损害酶活性，导致生物过程受损、免疫功能紊乱和发育迟缓。然而，鉴于锰在水、土壤和许多食物中含量丰富，人类锰缺乏症相对罕见。另一方面，由锰毒性和代谢紊乱引起的锰相关病变相对常见。正常情况下，人体组织中的锰浓度分别为血液4–15 mg/L、脑0.15–0.46 mg/kg、肝脏1.2–1.3 mg/kg、胰腺约1.04 mg/kg、骨骼约1 mg/kg和肾脏约0.98 mg/kg。重要的是，锰水平远低于铁和锌等其他微量元素。尽管含量相对较少，锰在先天免疫激活和纳米医学应用中发挥着独特且不可或缺的功能，使其区别于其他金属离子。
大约40%的体内总锰储存在骨组织中。锰在骨再生、矿化和维持骨骼强度中起着关键作用。锰吸收主要发生在小肠，少量来自肠肝循环和肾小管重吸收，以此维持全身锰平衡。过量的锰主要通过肝胆粪便排泄途径消除，其他排泄途径（如尿液、汗液和母乳）作用相对较小。值得注意的是，锰从脑脊液中清除的速度特别慢。
锰转运蛋白的功能
锰既是一种必需的微量元素，也是一种潜在的环境重金属污染物。鉴于这些双重角色，需要精确的调控系统来维持体内的锰稳态，而锰转运蛋白是这种调控的关键执行者。自2012年以来，已鉴定并表征了四个编码锰转运蛋白的基因：SLC30A10、SLC39A8、SLC39A11和SLC39A14。这些进化上保守的转运蛋白表明其在物种间具有高度的功能保守性。
对SLC30A10的研究显示，与该基因功能缺失突变相关的全身性锰积累已在斑马鱼、小鼠和人类中得到证实。虽然SLC30A10在人类成人大脑、肝脏和小肠中高表达，但神经元、肝脏或小肠特异性敲除小鼠的锰水平变化极小，而内胚层特异性敲除小鼠则表现出与全局敲除小鼠相似的系统性锰水平变化，这表明其他内胚层来源的器官也参与了SLC30A10介导的锰代谢。此外，低水平的12α-羟基化胆汁酸可驱动小鼠原代回肠类器官中Slc30A10的表达和细胞锰外流。
与SLC30A10的锰外排功能不同，LIV-1亚家族转运蛋白SLC39A8和SLC39A8参与锰的摄入。肝脏金属离子转运蛋白ZIP8（SLC39A8）调节锰稳态和锰依赖性酶活性。肝脏特异性Slc39a8敲除小鼠的血锰及多个器官锰水平下降，而过表达人SLC39A8则导致系统性锰水平升高。SLC39A8定位于胆管细胞的顶膜，可从胆汁中回收锰，减少锰排泄以维持储存。近期研究发现，高膳食锰摄入会降低幼鼠而非成年鼠肝脏中Slc39a8的表达以防止锰过载。此外，SLC39A8还定位于肠道上皮的顶膜，介导锰的吸收并维持肠道屏障完整性，其功能障碍与炎症性肠病相关。SLC39A8 p.Ala391Thr变异与超过22种临床病症相关，该变异通过破坏锰稳态和肠道屏障完整性导致克罗恩病，并与青少年特发性脊柱侧凸显著相关。
相反，锰导入蛋白SLC39A14的突变会导致锰在大脑和其他肝外组织积累，表现为神经功能缺损、运动障碍和胃肠道损伤。肝脏特异性Slc39a14敲除小鼠在正常饮食下不会自发积累锰，但在高锰饮食下血清、脑和胰腺锰水平升高，表明SLC39A14介导锰从循环系统向肝脏的转运。肠道特异性Slc39a14敲除小鼠在正常饮食下脑锰积累较少，但在饮用水中添加高浓度锰时，会出现显著的系统性锰积累和加剧的脑锰过载，并伴有明显的锰中毒迹象，证明了肠道Slc39a14在锰解毒中的不可或缺作用。
SLC39A11是研究人员团队于2024年发现的新型锰转运蛋白。研究发现slc39a11的表达受锰处理影响，但不受锌或铁处理影响。在slc39a11突变斑马鱼以及全球和肝细胞特异性Slc39a11敲除小鼠的血清中均观察到锰积累，表明该金属转运蛋白调控系统性锰水平。有趣的是，升高的系统性锰水平会诱导氧化应激和细胞衰老，这与slc39a11突变斑马鱼的加速衰老和寿命缩短有关。
综上所述，多种锰转运蛋白可能协同作用，介导不同组织中的锰摄取和外排。SLC39A8在肠上皮表达，从小肠吸收锰；而肝脏SLC39A8在顶管膜表达，从胆汁中回收锰以防缺乏。SLC39A11可能在肝脏锰摄取中起次要作用。SLC39A14介导锰从血液进入肝脏肝细胞以及肠道上皮细胞基底外侧膜的摄取。最后，SLC30A10介导过量锰从神经元排出，未被肝脏利用的锰通过位于顶管膜的SLC30A10从肝细胞排泄到胆汁中，随后分泌到小肠，通过位于肠上皮细胞顶膜的SLC30A10经粪便排出体外或被重吸收进入肠肝循环。
细胞锰动力学
细胞内锰运输
大量证据支持金属转运蛋白在锰代谢中的关键作用，新出现的体外分析研究表明，其他蛋白质也可能促进锰的细胞内运输。这些蛋白质共同构成了一个整合的调节网络，协调锰在不同细胞区室和细胞器中的移动、分布和利用。
SLC30A10定位于质膜，介导锰的快速外排。在缺乏功能性SLC30A10蛋白的情况下，锰会在高尔基体来源的囊泡中积累，最终导致细胞毒性。SLC39A8最初被鉴定为单核细胞和巨噬细胞中响应炎症和感染刺激上调的基因。后续功能研究表明，该蛋白可以运输多种二价阳离子，如Cd2+、Zn2+、Mn2+和Fe2+。尽管缺乏ATP结合域，SLC39A8通过与HCO3-梯度偶联介导主动运输，且对Mn2+离子的亲和力高于Cd2+。细胞类型特异性的功能研究显示，在RBL-2H3细胞中敲低Slc39a8表达显著减少了镉/锰的摄取；在HeLa细胞中，SLC39A8的突变导致内质网滞留，损害了线粒体Mn2+的递送和超氧化物歧化酶2（SOD2）的活性。
SLC39A14最初被发现定位于质膜并介导锌转运，随后被证明具有更广泛的底物特异性，可运输镉和锰。SLC39A14 mRNA可发生选择性剪接形成两种亚型：ZIP14A和ZIP14B，其中ZIP14B亚型运输锰的效率更高。在MDCK极化上皮细胞中，SLC39A14定位于细胞顶表面。在Caco-2细胞模型中，缺失SLC39A14显著减少了锰的分泌并强烈增加了锰的吸收，表明SLC39A14是介导肠道细胞基底外侧锰摄取的主要转运蛋白。此外，在A549、HepG2、SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和脑微血管内皮细胞中，敲低SLC39A14均显著降低了锰水平。
除了已确认的转运蛋白，ATP13A2、TMEM165、SERCA2和ATP2C1也被发现在体外能够运输锰。TMEM165和ATP2C1定位于高尔基体，调节锰的摄取以支持锰依赖性糖基化酶的活性。锰补充可以通过恢复高尔基体中的锰稳态来挽救TMEM165缺陷引起的糖基化缺陷。然而，这些蛋白质在体内生理学中的确切作用仍需进一步研究。化学成像研究表明，细胞内Mn2+分布在多个区室中，包括线粒体、细胞核、高尔基体、内质网和细胞质，其丰度和定位具有很强的细胞类型依赖性。
锰转运蛋白的离子选择性
鉴于SLC30A10、SLC39A8、SLC39A11和SLC39A14属于通常被认为与锌转运相关的SLC30A/ZNT和SLC39A/ZIP家族，研究人员致力于阐明其选择性运输锰的分子基础。SLC30A10与SLC30A1序列相似，但功能不同。结构预测研究提供了线索：SLC30A10胞质腔内的一个独特且特异的锰结合位点由Asp40、Asn127、Asp248和Ser252残基组成，其中Asp40至关重要，其突变会消除Mn2+的结合和运输。而之前认为关键的Asn-43残基对锰运输并无显著影响。
SLC39A8和SLC39A14均属于SLC39A转运蛋白的LIV-1亚家族。除了含有其他SLC39A转运蛋白共有的序列外，该亚家族在第五跨膜域（TM-V）中含有一个高度保守的推定金属蛋白酶基序。有趣的是，在SLC39A8和SLC39A14中，TM-V中特征序列（HEXPHEXGD）的第一个组氨酸（H）残基被谷氨酸（E）取代，这被认为赋予了其结合和运输锌以外金属离子的能力。结构功能研究表明，SLC39A8中取代保守组氨酸的谷氨酸残基（E343）以及D410残基对于Mn2+的结合和运输至关重要。虽然SLC39A14与SLC39A8具有序列同源性，但它们可能仅共享部分相似的锰运输机制，因为这两种蛋白通常以相反的方向介导锰运输。在模拟血-脑脊液屏障的HIBCPP细胞系中，SLC39A14富集于基底外侧膜，而SLC39A8定位于顶膜，表明这些蛋白在定向锰运输中发挥不同的作用。
SLC39A11（ZIP11）是SLC39A/ZIP蛋白GufA亚家族的唯一成员，可能从祖先真核生物进化而来，因为它缺乏SLC39A/ZIP蛋白典型的富含组氨酸环，先前报道其主要作为锌转运蛋白发挥作用。最近的研究表明，缺失功能性Slc39a11的斑马鱼和小鼠均表现出系统性锰积累。然而，SLC39A11究竟如何介导锰运输及其在体外和体内的离子亲和力仍有待进一步研究。
金属串扰：锰与其他金属的稳态相互作用
铁（Fe）和锰（Mn）具有相似的物理化学性质。在其还原态（二价）下，两者都是二价金属转运蛋白的底物。经典的铁转运蛋白DMT1和转铁蛋白-转铁蛋白受体（Tf–TfR）系统也参与锰的摄取。转铁蛋白结合的Mn3+（Tf-Mn3+）可通过TfR介导的内吞作用进入细胞，随后通过金属还原酶将其还原为Mn2+，并经内体DMT1转运至细胞质。铁和锰都在线粒体中积累。正常情况下，锰和铁稳态主要由不同的转运蛋白调节，但当这些离子失衡时，这些共享的转运蛋白会被激活。例如，肝脏SLC39A14通常介导血浆中锰的摄取，但在铁过载条件下也可导入非转铁蛋白结合铁（NTBI）。在Slc30a10敲除小鼠中，肠上皮细胞锰外排受损会增加DMT1和SLC40A1对膳食锰的吸收，从而加剧系统性锰过载。有趣的是，锰和铁之间存在拮抗关系，虽然每种金属单独暴露都会诱发氧化应激和神经元损伤，但它们的联合暴露却通过上调抗氧化防御 paradoxically 减轻了细胞毒性。这种竞争性相互作用具有重要的治疗意义，铁补充剂可用于治疗锰相关的代谢紊乱。
虽然锰和锌具有不同的生化特性，但在运输和功能方面存在显著的相似性。几种锰转运蛋白，包括SLC39A8、SLC39A11和SLC39A14，也介导锌离子的运输。此外，锰和锌都有助于细胞解毒。锰和锌稳态的改变与多种病理状况有关，包括心血管疾病、神经退行性疾病、自闭症谱系障碍和致癌作用。
此外，锰过载通过多种机制导致各种形式的毒性。流行病学研究表明，居住在煤灰储存点附近的儿童，砷（As）暴露可能会加剧锰的神经毒性。实验模型显示，锰和铅（Pb）的联合暴露会协同加剧斑马鱼的运动障碍并改变肠道微生物组成。在细胞水平上，锰诱导的氧化应激通过抑制钙外排破坏线粒体钙稳态，导致病理性在线粒体积累。最近的一项研究揭示了一种新的锰与铜（Cu）之间的串扰，直接调节铜死亡。锰暴露不仅改变了总的铜摄取，还重新编程了细胞内的铜氧化还原景观，通过上调线粒体还原酶FDX1促进Cu(II)还原为更具反应性和毒性的Cu(I)，同时耗尽主要的抗氧化剂和金属缓冲剂还原型谷胱甘肽（GSH），从而协同增加不稳定的Cu(I)池，驱动铜死亡。
锰依赖的生理信号传导
作为一种必需的微量元素，锰参与调节许多关键的生理过程。例如，锰作为广泛的酶的催化位点，包括SOD、谷氨酸合成酶、丙酮酸羧化酶、精氨酸酶、水解酶、磷酸酶、转移酶、脱氢酶、激酶、肽酶和脱羧酶；因此，锰在磷酸化、水解、碳代谢、脱羧和氧化应激反应中起着关键作用。作为SOD2的辅酶，锰参与氧化还原敏感反应，将超氧化物（O2•−）还原产生H2O2。增加的H2O2产生与细胞凋亡和增殖减少以及血管生成和细胞迁移途径的增加有关。
除了介导酶活性外，锰还作为免疫途径的辅助因子，如T细胞受体信号传导、免疫细胞粘附和cGAS/STING通路，从而在肿瘤免疫致敏和抗病毒防御中发挥关键作用。例如，细胞损伤和微生物感染期间，线粒体释放锰，这大大增加了cGAS对双链DNA（dsDNA）的敏感性，并直接激活cGAS产生环状二核苷酸cGAMP。锰还促进STING在先天免疫激活和抗肿瘤免疫中的活化。
最近，研究人员报道了锰的一种不同于其作为辅酶和辅因子的新型信号传导功能。简而言之，锰直接结合COPII机制中的内层外壳蛋白SEC23/24，从而选择性地调节基于凝聚的脂蛋白运输，并通过独特的“钟形”功能控制脂蛋白分泌。此外，滴定膳食锰不仅可以精细调节动物的循环脂质，还可以显著逆转动脉粥样硬化斑块。总之，锰在生理过程中发挥着广泛的作用，充当辅酶、共激活剂和分子信号。
由于缺乏已知的锰储存蛋白，细胞内锰水平相对缺乏缓冲，因此锰感受器在检测锰浓度和触发适当的稳态反应中起着至关重要的作用。研究表明，细胞内锰水平升高会直接抑制脯氨酰羟化酶结构域（PHD）酶的活性，通过取代其催化铁离子并阻断脯氨酰羟化过程，进而激活缺氧诱导因子（HIF）信号传导，从而增加SLC30A10的反应。因此，PHD2酶被确定为控制锰过载时锰稳态的关键锰传感器。此外，在Slc30a10敲除小鼠中，肝脏Hif2a的缺失可纠正红细胞生成素表达和多血症，并通过未知机制降低过量的锰水平。然而，最近的研究表明，激活HIF1而非HIF2，可调节肝脏犬尿氨酸途径，并在生理和高锰条件下导致运动神经缺陷。
环境锰暴露的调控
锰暴露途径
尽管锰是一种必需营养素，但过量的锰暴露会造成不良健康影响。无机锰主要以Mn(II)、Mn(III)和Mn(IV)氧化态存在，其中Mn(II)是主要的生物活性形式。水溶性Mn(II)盐（如MnCl2和MnSO4）在吸入或口服暴露后容易被吸收，比难溶的Mn(III)和Mn(IV)氧化物具有更高的全身生物利用度。毒理学上，Mn(II)比高价态具有更大的神经毒性潜力。
职业环境是环境锰高暴露的最常见来源。首例锰中毒病例报告于19世纪。大多数锰中毒病例主要是由吸入空气中的锰引起，这在矿工、干电池工厂工人、冶炼厂工人和焊工中广泛记录。尽管已知对健康有不良影响，但各监管机构对工作场所空气中锰的职业暴露限值各不相同。
口服摄入是高浓度环境锰毒性的另一常见途径。事实上，摄入受高锰污染的食物或水会产生不良健康影响。对于饮用水，世界卫生组织提出了0.08 mg/L的健康基准指导值。关键的是，幼儿对锰的肠道吸收率相对较高，且胆汁锰排泄能力较低。例如，与母乳喂养的婴儿相比，喂食含锰牛奶或大豆配方奶粉的婴儿患此病的风险更高。重要的是，高膳食锰摄入与儿童的注意力缺陷和学习障碍有关。此外，饮用水中锰浓度与学龄儿童的学业成绩呈负相关，特别是数学成绩。
有机锰包含化学上不同的形式，主要包括有机金属化合物和螯合锰络合物。代表性有机锰化合物甲基环戊二烯基三羰基锰（MMT）曾用作汽油抗爆添加剂，其暴露主要来自吸入燃烧产生的含锰颗粒，而非完整的MMT本身。毒理学研究表明，源自MMT的锰在代谢上转化为生物可利用的无机锰物种，使其能够全身分布并可能在大脑中积累。
大脑是锰毒性的主要靶器官。吸入后，锰通过嗅觉通路和肺部被迅速吸收。吸收的锰很容易通过两条主要途径到达大脑：（i）沿嗅神经直接运输；（ii）经肺泡进入体循环，随后穿过血脑屏障。此外，锰从脑脊液中消除极其缓慢，导致其显著积累，使大脑对系统性锰过载高度敏感。基底节中的苍白球特别容易受到锰积累的影响。
虽然锰在大脑中的积累导致的神经系统疾病是锰中毒的标志性特征，但其他器官系统也会受到不利影响。例如，肝胆系统主要介导锰的清除，肝损伤和锰代谢受损都会加速系统性锰的积累，这些变化反过来又加剧了神经损伤和肝脏病变，临床上表现为一种称为锰相关性肝性脑病的情况。此外，锰过载还会影响循环系统，急性锰暴露会降低心肌收缩力和血压，而慢性锰积累与红细胞增多症相关。最近的研究还揭示了过量锰暴露是导致少肌症风险增加的一个因素。
锰毒性的机制
锰诱导神经毒性的几个分子机制已被阐明。主要途径之一是在细胞锰过载期间，二铁羟化酶发生“错金属化”并破坏辅酶Q的生物合成，导致线粒体生物能衰竭，进而诱导过早细胞死亡。新出现的证据表明，表观遗传改变和肠-脑轴调节受损可能在这一过程中发挥作用。此外，锰暴露会激活典型的炎症通路，特别是NF-κB和ERK1/2通路，从而诱导神经和非神经细胞中的促炎转录程序，促进中枢神经系统损伤。同时，锰暴露触发内质网应激，其特征是GRP78和GRP94表达上调，持续或失调的内质网应激可能使细胞倾向于凋亡和细胞毒性。
另一个重点是锰暴露通常会损害锰依赖性酶的活性。例如，Mn2+生理上作为谷氨酰胺合成酶（GS）的必需二价金属辅因子支持其催化活性，而过量锰暴露会毒性地损害GS表达和/或活性，破坏更广泛的谷氨酸-谷氨酰胺（Glu-Gln）循环网络，从而增加谷氨酸负担和兴奋性毒性的风险。研究发现，星形胶质细胞中的REST可能是锰相关神经系统疾病的潜在治疗靶点。同样，锰作为精氨酸酶的组成部分，对尿素循环功能和氨解毒至关重要。锰稳态的改变会扰乱精氨酸酶活性，导致代谢失衡。互补研究表明，将健康小鼠的粪便微生物组移植到锰暴露小鼠模型中可减轻锰诱导的神经毒性，表明微生物组组成和功能的变化在诱导致病级联反应中起作用。
越来越多的证据支持铁死亡在锰诱导的神经毒性中发挥作用。锰已被证明通过三个相互关联的途径触发铁死亡：（i）诱导氧化应激和活性氧（ROS）积累；（ii）消耗GSH和抑制抗氧化防御，包括下调SLC7A11和GPX4表达；（iii）破坏铁稳态，导致铁依赖性脂质过氧化。其他机制涉及通过三个过程导致的自噬失调：LRRK2–RAB10通路的锰诱导磷酸化；S-亚硝基化IKKβ–AMPK–mTOR轴的激活；以及JNK–Bcl2–Beclin1轴的激活。值得注意的是，最近在果蝇中进行代谢组学分析发现生物素代谢是这一过程的关键介质。生物素缺乏加剧了缺乏生物素酶果蝇的神经毒性，而生物素补充剂可逆转野生型果蝇的锰诱导病理改变，揭示了使用生物素治疗帕金森样表型的潜力。
与锰调节改变相关的疾病
遗传性疾病
SLC30蛋白通常含有六个保守的跨膜域。虽然大多数SLC30A家族成员发挥锌转运蛋白的功能，但SLC30A10特异性介导锰的外排。2008年报道了首例罕见的遗传性锰代谢紊乱病例。患者表现为严重的高锰血症、肝脏锰积累、基底节锰沉积，以及步态改变、轻度肝硬化和红细胞增多症的临床表现。直到2012年，两个独立的研究小组确定了SLC30A10的双等位基因突变是该病的遗传原因。迄今为止，全球已报告45例确诊患者。目前的疗法如螯合疗法和口服铁补充剂只能提供不完全的缓解，且存在副作用风险。
SLC39A8是维持锰稳态的关键转运蛋白。临床证据强烈暗示SLC39A8功能受损与疾病发展相关。2015年确定的常染色体隐性遗传病由SLC39A8纯合突变引起，患者表现为严重的智力残疾、生长迟缓、肌张力减退、斜视、小脑萎缩以及血液锰和锌水平极低。同年另一份报告描述了SLC39A8基因突变患者表现出严重的锰缺乏。这些患者的症状类似于II型先天性糖基化障碍（CDG），表明SLC39A8突变会减少高尔基酶β-1-半乳糖基转移酶的锰供应。随后的研究报告了导致Leigh样线粒体综合征的SLC39A8突变，伴有严重的锰缺乏、生长迟缓、肌张力障碍和癫痫发作。全基因组关联研究揭示了人类SLC39A8的功能缺失突变对多个器官系统具有多效性影响。尽管有人提出膳食半乳糖补充剂作为可能的治疗方法，但它未能恢复锰依赖性金属酶的活性。相反，两名接受硫酸锰形式口服锰补充剂的患者症状减轻，神经和运动功能显著改善。此外，药物研发视角下，已鉴定出第一种SLC39A8的小分子增强剂efavirenz（EFV），可增加SLC39A8的最大锰转运能力。
SLC39A14是另一个密切相关的SLC39A家族成员。2016年，研究人员报告SLC39A14的双等位基因突变导致系统性锰积累，直接将这种蛋白与锰运输联系起来。携带SLC39A14纯合突变的个体会发生系统性锰积累，表现为快速进展的儿童期起病的肌张力障碍-帕金森综合征。目前对这些患者的管理包括饮食锰限制和使用EDTA进行肠胃外螯合治疗，但这些干预措施在逆转已建立的神经功能缺损方面疗效有限。
SLC39A11是第四个被鉴定的锰转运蛋白，其生物学特性仍知之甚少。迄今为止，尚未报告与人类SLC39A11突变和/或锰稳态改变相关的疾病，这突显了一个值得进一步研究的重要知识空白。
与代谢性疾病的关联
除了上述神经精神效应和遗传性疾病外，锰稳态失调还与广泛的人类病理有关。锰失衡通过损害线粒体功能和促进过量ROS产生来促进氧化应激，从而直接加剧潜在代谢综合征及其相关病理。尽管少数人类研究表明增加膳食锰摄入量可以预防代谢综合征，但这种效应似乎具有性别特异性。值得注意的是，现有证据并未表明循环或尿锰水平与代谢综合征之间存在显著联系。
锰失衡引起的氧化应激有助于损害胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗，并最终导致2型糖尿病（T2DM）和肥胖的发展。动物研究表明，锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的活性以及锰在碳水化合物代谢中的作用对于减少线粒体氧化应激、调节胰岛素释放和糖异生以及预防T2DM至关重要。然而，人类流行病学研究结果不一致。一项中国的病例对照研究揭示了血浆锰水平与T2DM风险之间存在“U形”关系，即
