清华大学Cell子刊揭示脂滴生长机制

生物通报道  来自清华大学、南京大学等机构的研究人员揭示出，Rab8a-AS160-MSS4调控环路控制了脂滴融合和生长。这一研究发现发表在8月25日的《发育细胞》（Developmental cell）杂志上。

领导这一研究的是清华大学生命科学学院副院长、973蛋白质计划首席科学家李蓬（Peng Li）教授。其主要从事细胞程序死亡机制及代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化等的分子机制研究。曾在Cell、Nature、Nature cell biology等国际顶尖杂志上发表数十篇有影响力的文章。2012年获得何梁何利科学与技术进步奖。

脂滴（Lipid droplets, LDs）是存在于大多数细胞类型和生物体中的一种分散的亚细胞器。除了充当细胞内中性脂质如甘油三酯和胆固醇的主要贮存场所，现在脂滴还被视作是动态的细胞器参与了许多的细胞过程。脂滴的大小反映了其储存脂质的能力，与肥胖、糖尿病和脂肪肝等疾病的形成相关联。人们认为，脂滴源自内质网(ER)，可以从小脂滴生长为大脂滴。

DNA断裂因子相似蛋白（CIDE）家族包括三个成员：Cidea、Cideb和Cidec。小鼠中Cidec被称作为脂肪特异性蛋白27（Fsp27）。CIDE家族定位于内质网、脂滴和线粒体，参与甘油三酯储存、降解以及分泌代谢，与肥胖、高血脂、糖尿病、脂肪肝等脂类代谢相关疾病有着密切关系，在调控机体脂质代谢方面扮演者重要作用。

在以往的研究中，李蓬课题组确定了Fsp27和Cidea在脂滴间的接触位点高度富集，通过接触脂滴之间的脂质交换以及脂质从小脂滴向大脂滴的定向转移，介导了脂滴融合和生长。此外，她们还证实了Plin1是Fsp27的激活因子，可以显著提高Fsp27介导的脂滴融合和生长（延伸阅读：清华大学Nature子刊新文章揭示脂滴生长机制 ）。但到目前为止对于Fsp27启动脂滴融合的分子机制还不是很清楚。

Rab蛋白是小分子GTP结合蛋白家族Ras超家族中最大的亚家族，有大约80个成员。与Ras蛋白类似，Rab蛋白蛋白可以调节细胞分化、增殖、凋亡、DNA的复制与转录，组蛋白修饰和核小体装配以及细胞骨架的形成，主要依赖囊泡途径调节细胞内信号传导。Rab8是Rab家族中的一个成员，其参与了纤毛形成、表皮极化、胆固醇运输和GLUT4运输等许多的生物学过程。

在这篇文章中，研究人员确定了Rab8a作为Fsp27的直接互作子和调控因子，介导了脂肪细胞中的脂滴融合。在ob/ob小鼠肝脏中抑制Rab8a可导致较小的脂滴累积，以及肝脂质水平降低。研究人员惊讶地发现GDP结合形式的Rab8a显示出促融合活性。AS160作为Rab8a的GTP酶活化蛋白(GAP)，与Fsp27和Rab8a形成三元络合物，正调控了脂滴的融合。而MSS4则通过Rab8a拮抗了Fsp27介导的脂滴融合。

由此，新研究揭示出了控制脂滴融合和脂肪肝形成的一个信号环路。

（生物通：何嫱）

作者简介：

李蓬

博士， 教授,清华大学生命科学学院副院长

教育经历:
北京师范大学学士，1983 - 1987
美国加州大学圣地亚哥分校博士，1992 - 1995

工作经历
新加坡国立大学分子与细胞生物学研究所，博士后，1995-1996
美国达拉斯德州大学西南医学中心Howard Hughes医学研究所，博士后，1996 - 1997
新加坡分子和细胞生物学研究所，助理教授及研究室主任，1997-2003
香港科技大学生物系，助理教授&副教授（获终身制），2003-2006
清华大学生命科学学院，****特聘教授，2006-至今

研究兴趣、领域
代谢性疾病如肥胖症，糖尿病，动脉粥样硬化等的发生和发展机制，主要研究脂肪细胞和肝细胞中的脂肪积累，分泌及分解的分子机制以及与胰岛素敏感性的关系。在细胞水平上研究线粒体的功能，脂滴的形成，融合及与内质网的关系。

生物通推荐原文摘要：

Rab8a-AS160-MSS4 Regulatory Circuit Controls Lipid Droplet Fusion and Growth

Rab GTPases, by targeting to specific membrane compartments, play essential roles in membrane trafficking. Lipid droplets (LDs) are dynamic subcellular organelles whose growth is closely linked to obesity and hepatic steatosis. Fsp27 is shown to be required for LD fusion and growth by enriching at LD-LD contact sites. Here, we identify Rab8a as a direct interactor and regulator of Fsp27 in mediating LD fusion in adipocytes. Knockdown of Rab8a in the livers of ob/ob mice results in the accumulation of smaller LDs and lower hepatic lipid levels. Surprisingly, it is the GDP-bound form of Rab8a that exhibits fusion-promoting activity. We further discover AS160 as the GTPase activating protein (GAP) for Rab8a, which forms a ternary complex with Fsp27 and Rab8a to positively regulate LD fusion. MSS4 antagonizes Fsp27-mediated LD fusion activity through Rab8a. Our results have thus revealed a mechanistic signaling circuit controlling LD fusion and fatty liver formation.