《Cell》利用数字追踪驱动发育的细胞变化的起源

   

   

充当条形码的突变帮助科学家回顾发育时间线，以追踪一个完全发育的生物体中细胞的起源。    

约翰霍普金斯大学医学院的科学家们说，他们已经开发了一种计算机模型，称为定量命运映射，可以回顾发育时间表，追踪一个完全发育的生物体中细胞的起源。他们说，新的模型可以帮助研究人员更精确地发现哪些细胞在发育过程中发生了改变，从而改变了有机体从健康到疾病状态的命运，包括癌症和痴呆症。

这一成果发表在11月23日的《细胞》(Cell)杂志上，它使用数学算法，考虑了细胞分裂和分化的一般速度、突变自然积累的速度以及其他已知的生物发育因素。

约翰霍普金斯大学和医学院生物医学工程、遗传医学、分子生物学、遗传学和神经科学助理教授Reza Kalhor博士说:“我们可以使用这种方法从细胞样本中检查生物的发育，包括那些我们通常不研究的非模式生物，如座头鲸。例如，通过从座头鲸尸体上提取的细胞样本，我们可以了解它是如何发育成胚胎的。”

新的计算机模型是基于这样一个事实:每一个复杂的生物都来自一个单一的受精卵。该细胞分裂，子细胞继续分裂，最终分化成组织中的特化细胞。例如，人类有大约70万亿个单个细胞和数千种细胞。

每次细胞分裂时，都会发生突变，这种突变会传递给子细胞，子细胞再次分裂，可能会获得第二次突变，这两个突变都传递给它们的子细胞，如此循环。这些突变就像一种条形码，可以用基因组测序设备检测到。他们说，科学家可以反向追踪这些突变，以构建细胞的谱系。

定量的命运映射程序有两部分。一种是名为Phylotime的计算机程序，它将细胞突变读取为条形码，从而推断与细胞分裂相关的时间尺度。“Phylotime”的意思是“利用时间似然重建系统发育”。在生物学中，系统发育描述了进化发展的路线。第二部分由约翰霍普金斯大学的团队开发，是一种名为ICE-FASE的计算机算法，它基于细胞分裂的时间尺度创建了一个生物细胞层次和谱系的模型。

为了测试计算机模型，约翰霍普金斯大学的研究小组在基因组的特定位置和随机时间诱导了人类诱导多能细胞(iPSCs)的突变。这种诱导多能干细胞几乎可以在人体内产生任何细胞。他们培养这些细胞，让它们按照最初的突变和随后子细胞中自发发生的突变进行分裂。

在实验结束时，研究人员对最后一组子细胞进行了基因组测序，并将他们发现的任何突变输入计算机模型。

结果是一种从原始人类iPSC延伸出来的族谱。

研究人员可以通过比较突变的组合来构建成熟细胞的祖先，并更精确地描绘出有机体是如何发展的。他们用计算机模拟小鼠细胞和人类iPSCs来测试该模型。

Kalhor说，这种新工具可以帮助科学家比较包括人类在内的生物体的正常和疾病状态。Kalhor补充说:“这个工具可能有助于显示细胞如何以及何时偏离正常路径，这可以帮助开发疾病预防工具或治疗疗法。”

由定量命运绘图工具开发的所谓细胞“命运地图”提供了生物体发育过程中发生的细胞命运决定事件的历史，但与单独的基因组测序研究不同，新工具显示了命运承诺发生的时间以及种群中大量不同类型细胞之间的关系，约翰霍普金斯大学生物医学工程系博士后方伟翔博士说，他是该研究的第一作者。

虽然计算机模型可以构建生物体中细胞如何以及何时发育，但它无法确定自发突变是由于外部、内部还是随机因素造成的。

Fang和Kalhor已经让其他科学家免费使用Phylotime，并在网上提供。