郑州大学团队发现circRNA在肝癌发生和转移中的作用

在中国，肝癌是最严重的癌症之一，致死率在所有癌症中排第二位。肿瘤起始细胞（TIC）是肿瘤中具有自我更新和分化能力的一小群细胞，在肿瘤形成、转移、耐药和复发中起着关键作用。环状RNA（circRNA）由5'和3'端通过反向剪接方式产生，在许多生理和病理过程中发挥重要的调控作用。然而，circRNA在肝癌和TIC中的作用还需要进一步研究。

最近，郑州大学生命科学学院的朱平平团队和郑州大学医学科学院的刘本宇团队发现了一种circRNA，称为rtcisE2F，它在肝脏TIC中高表达。rtcisE2F在肝脏TIC的自我更新中发挥重要作用。rtcisE2F靶向E2F6和E2F3 mRNA，减弱mRNA周转，增加E2F6/E2F3表达。

从机制上讲，rtcisE2F作为m6A阅读器IGF2BP2以及m6A修饰的E2F6/E2F3 mRNA的支架。rtcisE2F促进E2F6/E2F3 mRNA与IGF2BP2的结合，并抑制它们与另一个m6A阅读器YTHDF2的结合。IGF2BP2抑制E2F6/E2F3 mRNA的降解，而YTHDF2促进E2F6/E2F3 mRNA的降解。通过切换m6A阅读器，rtcisE2F增强了E2F6/E2F3 mRNA的稳定性。E2F6和E2F3都是肝脏TIC自我更新和Wnt/β-catenin激活所必需的，抑制这些通路是一种潜在的预防肝脏肿瘤发生和转移的策略。

尽管目前已经有一些研究揭示了m6A修饰和circRNA在肿瘤发生和转移中的作用，但关于m6A修饰和circRNA相互作用的报道很少，而且仍然缺乏对m6A和circRNA在肝癌和TIC中相互作用的系统研究。

此次的新发现表明，circRNA在m6A修饰的mRNA与不同m6A阅读器的结合中发挥关键作用。首次发现rtcisE2F-IGF2BP2/YTHDF2-E2F6/E2F3-Wnt/β-catenin通路驱动了肝脏TIC的自我更新以及肝癌的发生和转移。此外，这些结果有望为消除肝脏TIC带来了一种额外的策略。

这项题为“rtcisE2F promotes the self-renewal and metastasis of liver tumor-initiating cells via N6-methyladenosine-dependent E2F3/E2F6 mRNA stability”的研究于3月发表在《中国科学生命科学》杂志上。