综述：铁死亡研究新进展：为癌症精准治疗点亮新希望

为解决癌症治疗难题，研究人员开展铁死亡相关研究，发现其在癌症治疗有潜力，有助于推动精准肿瘤学发展。

铁死亡，一个在 2012 年才被正式定义的细胞死亡方式，却在短短十几年间成为生命科学和医学领域的研究热点。在肿瘤治疗的漫长征途中，传统的治疗手段，如手术、化疗和放疗，曾经为无数患者带来过康复的希望。然而，肿瘤细胞却如同狡猾的敌人，不断进化出各种抵抗机制，让这些治疗方法逐渐失去效力。其中，肿瘤细胞对凋亡（apoptosis）的抵抗，使得诱导凋亡这一经典的癌症治疗策略陷入困境，这也促使科学家们急切地寻找新的治疗靶点和策略。

在这样的背景下，铁死亡（ferroptosis）进入了人们的视野。铁死亡是一种铁依赖的、由氧化应激驱动的细胞死亡机制，其特征为细胞膜上多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化。与其他细胞死亡方式不同，铁死亡有着独特的调控机制，这让它成为攻克癌症的新希望。为了深入探索铁死亡在癌症治疗中的潜力，相关研究人员开展了一系列研究。

此次研究意义重大，其成果有助于推动精准肿瘤学（precision oncology）的发展，为癌症患者带来新的治疗希望。目前该研究成果暂未提及发表期刊。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是整合多种公开数据集，如基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）和癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA），获取大量样本数据；二是借助机器学习（ML）算法对数据进行分析，构建诊断、预后和预测模型；三是探索液体活检（liquid biopsy，LB）技术在铁死亡研究中的应用，分析循环肿瘤 DNA（ctDNA）及相关分子标记物。

研究结果如下：

• 铁死亡的兴起与研究现状：铁死亡虽然在 2012 年才被正式提出，但相关研究呈爆发式增长。通过对文献的分析发现，铁死亡研究与其他调控细胞死亡途径的研究相互交织，且与多种疾病相关，尤其是癌症。在癌症研究领域，铁死亡与多种癌症类型密切相关，如肝细胞癌、乳腺癌、结直肠癌和胃癌等，其在肿瘤免疫方面的作用也逐渐受到关注。
• 铁死亡的调控机制与挑战：铁死亡过程受铁、氧化还原和脂质代谢等多种因素紧密调控。铁催化细胞膜上 PUFAs 氧化，产生有毒的脂质过氧化物，导致细胞死亡。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）利用谷胱甘肽（GSH）作为辅助因子，将脂质氢过氧化物还原为脂质醇，在解毒有毒脂质、预防铁死亡中起关键作用。此外，多种氧化还原代谢物，如维生素 E、泛醇（CoQ10H₂）等，作为内源性自由基清除剂，也在预防铁死亡中发挥重要作用。然而，铁死亡具有高度动态和情境依赖性，不同细胞类型、组织环境和疾病背景下，其调控机制差异显著，且癌细胞对铁死亡存在多种抵抗机制，这给研究和治疗带来巨大挑战。
• 数据驱动与机器学习在铁死亡研究中的应用：整合数据集和 ML 技术为铁死亡研究带来新契机。通过分析 GEO 和 TCGA 等数据集，研究人员利用 ML 算法构建模型，可预测铁死亡发生可能性、疾病预后及药物敏感性等。研究还发现多个与铁死亡相关的生物标志物，如 SLC7A11、NCOA4 和 ACSF2 等，这些生物标志物在多种癌症中频繁出现，对调节铁死亡过程至关重要。此外，研究人员创建细胞死亡指数（CDI）评估多种调节性细胞死亡（RCD）途径活性，发现其与肿瘤侵袭性、治疗抵抗及患者预后相关。同时，研究还探索了铁死亡与新发现的细胞死亡方式（如二硫死亡和铜死亡）之间的相互作用，发现它们通过氧化应激和代谢功能障碍相互关联，共同影响肿瘤生物学行为。不过，目前 ML 在铁死亡研究中的应用主要集中于预后建模和药物敏感性预测，在诊断应用方面存在不足，且多数模型依赖基因表达数据，对表观遗传和蛋白质组数据的整合较少。
• 铁死亡在精准肿瘤学中的应用前景：精准肿瘤学旨在根据个体肿瘤的遗传和分子特征制定个性化治疗方案。液体活检作为一种新兴技术，可分析血液或其他体液中的循环肿瘤 DNA 等成分，为肿瘤分子分析提供更全面、实时的信息，在精准肿瘤学中具有重要应用价值。虽然目前铁死亡与液体活检直接相关的研究较少，但研究发现细胞外囊泡（EVs）携带的分子标记物可影响铁死亡敏感性，这为非侵入性监测与铁死亡相关的治疗反应提供了新途径。此外，DNA 甲基化模式在癌症早期诊断和预后评估中具有重要意义，特定的 DNA 甲基化模式可作为预测肿瘤对铁死亡诱导剂反应的生物标志物。通过分析 ctDNA 中的甲基化修饰，并结合 ML 模型，有望指导铁死亡靶向治疗的患者选择。
• 铁死亡的临床转化前景：目前，多家公司正在积极开发基于铁死亡的治疗方法。有的公司研发诱导铁死亡的小分子抑制剂用于癌症治疗，有的则开发抑制铁死亡的药物用于神经退行性疾病和移植相关病症。一些已获批的药物，如柳氮磺胺吡啶、青蒿素及其衍生物等，也被发现具有诱导癌细胞铁死亡的作用，这为优化肿瘤治疗方案提供了新方向。然而，铁死亡临床转化仍面临诸多挑战，如实现选择性靶向以减少脱靶毒性、识别可靠的生物标志物监测体内铁死亡活性以及对铁死亡敏感的亚群进行分层等。

研究结论和讨论部分指出，铁死亡研究经历了从阐明调控途径到利用 ML 技术开发预后工具，再到有望应用于精准肿瘤治疗的三个阶段。尽管当前面临挑战，但随着多组学技术、液体活检技术和 ML 驱动的分层模型的不断发展和整合，铁死亡研究将更深入地融入精准医学。未来，预计会有更多铁死亡调节剂进入临床试验，其治疗应用范围也将不断扩大，涵盖缺血 - 再灌注损伤、炎症性疾病等更多领域。铁死亡研究的不断深入，为癌症及其他相关疾病的治疗开辟了新方向，有望为患者带来更有效的治疗手段，推动医学领域的重大进步。