前丘脑核团通过细胞类型特异性活动驱动不同的防御反应

《iScience》最新研究揭示：多伦多大学Jun Chul Kim团队通过光纤光度术和光遗传学技术，解析了前丘脑核团（AHN）中GABA能神经元和谷氨酸能神经元在防御行为中的拮抗作用。研究发现AHN GABAergic神经元介导焦虑相关探查行为，而glutamatergic神经元驱动逃跑和冻结反应，为创伤后应激障碍（PTSD）等疾病的神经环路机制提供了新见解。

当动物面临捕食者威胁时，如何从风险评估快速切换到逃跑或冻结？这一生存相关的神经机制长期以来是行为神经科学的焦点。前丘脑核团（Anterior hypothalamic nucleus, AHN）作为内侧下丘脑防御系统的关键节点，虽已知其整体激活会引发逃跑行为，但内部GABA能（抑制性）和谷氨酸能（兴奋性）神经元如何分工协作仍是未解之谜。多伦多大学Jun Chul Kim团队在《iScience》发表的研究，首次系统揭示了AHN不同细胞类型在防御行为中的动态编码规律。

研究结合光纤光度术（fiber photometry）和光遗传学（optogenetics），通过活体捕食者回避实验、实时位置厌恶测试等技术，分析了AHN GABAergic（VGAT-Cre标记）、glutamatergic（VGLUT2-Cre标记）和CaMKIIα⁺神经元的活动模式。

结果1：捕食者威胁诱导AHN细胞类型的动态空间响应
所有三类神经元在靠近捕食者时均被激活，但时间特征差异显著：GABAergic神经元在风险评估阶段（接近捕食者时）持续活跃，而glutamatergic神经元仅在逃跑执行阶段（转身逃离时）爆发性激活。

结果2：AHN CaMKIIα⁺神经元的GABA能共表达特性
免疫荧光显示51%的AHN CaMKIIα⁺神经元共表达GABA，远高于谷氨酸能神经元（VGLUT2⁺）的共表达比例（9%），提示该群体具有功能异质性。

结果3：光遗传学揭示细胞类型特异性行为调控
激活GABAergic神经元引发探索性嗅探（ambulatory sniffing）和沿墙行走（thigmotaxis），模拟焦虑状态；而激活glutamatergic神经元直接触发逃跑（flight）或冻结（freezing），且高频刺激（20Hz）更易诱导冻结。CaMKIIα⁺神经元激活则呈现混合反应，与其异质性相符。

结果4：AHN神经元激活均具负性效价
实时位置厌恶实验证实，三类神经元激活均能建立条件性位置回避，提示其参与负性情绪编码。

这项研究提出了AHN“双通路模型”：GABAergic神经元通过抑制性输出调控风险评估（pre-encounter阶段），而glutamatergic神经元通过兴奋性环路启动即时防御（post-encounter阶段）。这一发现不仅完善了“捕食者迫近连续体”理论的神经基础，还为PTSD中过度冻结/恐慌的病理机制提供了潜在靶点。未来研究需进一步解析AHN与VMHdm、PMd等防御核团的环路互作，以及CaMKIIα⁺神经元亚群的功能分化。