皮质纹状体突触可塑性及信号机制
在经典的基底神经节功能模型里，直接‘Go’通路中表达 D1 受体的纹状体神经元（D1 神经元）活动，能增加皮质活动的兴奋性，促进运动；而间接‘No-Go’通路中表达 D2 受体的纹状体神经元（D2 神经元）活动，则会抑制皮质活动和运动。不过，近期研究发现 D2 神经元功能更为复杂，它也参与运动启动、运动序列辨别和改变等活动。尽管如此，通过光遗传学或化学遗传学直接操纵 D2 神经元活动，还是能明确其在运动抑制方面的作用。
从细胞层面来看，多巴胺受体在纹状体神经元上被激活后，会调节离子通道的门控，进而急性改变这些神经元的内在兴奋性。一般认为，激活 D1 受体可增加 D1 神经元的放电，激活 D2 受体则会减少 D2 神经元的放电，但相关体内研究还比较有限。而且，纹状体神经元还能通过局部轴突侧支形成局部突触连接，对周围电路产生强烈的侧向抑制，这让 D1 - D2 的相互作用在多个层面上显得更为复杂。
多巴胺的另一个重要功能，是调节直接和间接通路中的皮质纹状体可塑性。这种调节机制能使皮质纹状体突触产生累积且持久的变化，从而对行为产生持续影响。多巴胺作为强化学习中的预测误差信号，其阶段性的释放增加和减少，分别被认为编码着正、负预测误差信号。这些 “教学信号” 会促进皮质纹状体突触强度的改变，纠正未来反应中的错误。因此，在相关皮质纹状体突触活动时，受调节的多巴胺释放时机至关重要，它能促使特定突触发生变化，从而在特定任务中强化最相关的运动行为，同时抑制其他行为。
通常认为，D1 受体对多巴胺释放的阶段性增加（正奖励预测误差）更敏感，而对阶段性减少（负奖励预测误差）不敏感，这可能是因为 D1 受体对多巴胺的亲和力较低，在基线条件下不会被激活。相反，D2 受体对多巴胺释放的阶段性减少更敏感，对阶段性增加不敏感，因为 D2 受体对多巴胺的亲和力高，在基线多巴胺水平下已处于饱和状态。不过，这一假设因缺乏体内 D1 和 D2 受体对多巴胺亲和力的证据而受到挑战。有一种替代假设认为，阶段性多巴胺信号（预测误差）对学习的影响需要巩固，这需要 D1 和 D2 神经元中高 cAMP 水平刺激新的蛋白质合成。
在细胞内，多巴胺 D1 和 D2 受体都与 cAMP 通路紧密耦合。多巴胺主要刺激 D1 神经元中 cAMP 的产生，抑制 D2 神经元中 cAMP 的产生。所以，在多巴胺释放阶段性增加（正奖励预测误差）时，D1 神经元中的 cAMP 会升高；而在多巴胺释放阶段性减少（负奖励预测误差）时，D2 神经元中的 cAMP 会升高。由此推测，奖励预测误差信号会提高 D1 神经元中的 cAMP 水平，促进长时程增强（LTP）和新蛋白质合成，进而巩固与正奖励预测误差信号相关的特定运动记忆。同时，负奖励预测误差信号会提高 D2 神经元中的 cAMP 水平，促进 LTP 和新蛋白质合成，巩固与负奖励预测误差信号相关的特定运动记忆。
纹状体在钙 / 钙调蛋白（CaCaM）非依赖性腺苷酸环化酶 5 型（AC5）的表达上较为独特，这与主要表达 CaCaM 激活环化酶 AC1 的海马体和皮层等其他脑区不同，在成年纹状体中几乎没有 AC1 的表达。因此，成年纹状体中 cAMP 的产生能被 G 蛋白偶联受体高度调节，对 CaCaM 的依赖较少，这或许能解释为什么多巴胺信号在皮质纹状体可塑性的诱导和方向性方面起着主导作用。研究表明，D1 和 D2 神经元可塑性的方向和程度，受传入活动和细胞内 cAMP 的共同调节。比如，高浓度的多巴胺通过激活 D2 受体降低 cAMP，促进间接通路中的长时程抑制（LTD）；相反，低多巴胺水平会增加细胞内 cAMP，有利于间接通路中的 LTP。基于上述假设，LTP 在纹状体的记忆巩固中可能更为重要，而 LTD 可能在短期记忆中发挥作用，或者通过与 LTP 的相互作用间接影响记忆巩固。
总的来说，在特定运动反应中，多巴胺激活 D1 受体有利于直接通路中的皮质纹状体 LTP，使得在相同情境下未来更有可能选择这种反应；而在特定运动反应中，缺乏多巴胺激活 D2 受体则有利于间接通路中的皮质纹状体 LTP，使得在相同情境下未来更有可能抑制这种反应。虽然这些机制对正常的反应选择和抑制很重要，但在某些病理条件下，同样的机制可能会变得适应不良，比如帕金森病（PD）中几乎完全缺乏多巴胺，或 L - DOPA 诱导的运动障碍中多巴胺释放不受调节。本文假设，D1 通路中异常的皮质纹状体 LTP 是 L - DOPA 诱导的运动障碍、强迫症和物质使用障碍的关键因素；而 D2 通路中异常的皮质纹状体 LTP 至少部分导致了 PD 的运动症状、药物诱导的帕金森综合征和抑郁症。预防或逆转相应通路中异常的皮质纹状体 LTP 可能具有治疗作用。还提出，将药物治疗与行为治疗或深部脑刺激（DBS）相结合，有可能引起选定电路和突触的预期变化，逆转异常的皮质纹状体可塑性。如果成功，纠正异常突触可塑性的一个重要优势是，即使在治疗结束后，治疗效果也能持久。这种治疗方法中药物治疗部分的潜在分子靶点，包括 cAMP 通路、参与突触可塑性的突触蛋白以及参与新蛋白质合成的通路。
需要指出的是，上述讨论仅限于学习过程中多巴胺释放的阶段性增加（奖励预测误差）或减少（负预测误差）的作用。只有在理解了多巴胺的紧张性释放作用后，阶段性多巴胺变化的作用才有意义，而且阶段性多巴胺信号的减少肯定依赖于其之前的紧张性多巴胺信号。紧张性和阶段性多巴胺释放可能受到不同的调节，发挥不同的作用。在基线条件下，多巴胺神经元以低频率自发异步放电，由于强大的 GABA 能抑制作用，并非所有多巴胺神经元都会在基础状态下自发放电，而且并非所有动作电位都会导致多巴胺释放，只有一小部分属于可快速释放池的突触小泡会缓慢补充，所以细胞外的紧张性多巴胺水平相对稳定且较低。相比之下，多巴胺神经元的爆发式放电能产生阶段性、短暂且快速的多巴胺瞬变，并且爆发式放电通常在多巴胺神经元之间同步，这可能会压倒多巴胺转运体的重摄取活动，导致强烈的阶段性多巴胺释放，并有可能招募额外的远处受体。虽然紧张性和阶段性信号通常被认为是不同的多巴胺信号传导机制，但紧张性多巴胺的确切性质及其功能在文献中仍未明确界定。除了认为紧张性多巴胺是由基线自发异步低频率多巴胺神经元放电引起的，一些研究人员还认为紧张性多巴胺是阶段性多巴胺的积累，反映了奖励的净速率。在这种观点中，紧张性多巴胺起着决定动物在特定环境中最佳反应速率的重要作用，这意味着动机状态与紧张性多巴胺之间存在紧密耦合。也有研究强调紧张性多巴胺对阶段性多巴胺的潜在负面影响，紧张性多巴胺可能会因基线多巴胺水平升高导致对比度降低或受体敏感性下降，从而削弱阶段性多巴胺信号。
与上述话题相关的是，多巴胺释放并不总是反映多巴胺神经元的放电情况。一个重要机制是，纹状体胆碱能中间神经元可以在不依赖多巴胺神经元放电的情况下直接引起多巴胺释放。这些胆碱能中间神经元在灵长类纹状体中常被称为紧张性活动神经元，它们会自发放电，且这种自发放电与乙酰胆碱释放有关。此外，皮质和丘脑的谷氨酸能输入有助于同步这些胆碱能中间神经元的放电，而多巴胺会抑制乙酰胆碱瞬变，这表明谷氨酸和多巴胺是塑造胆碱能中间神经元功能，进而影响纹状体生理反应的不同但互补的调节力量。不过，体内研究也表明，多巴胺动态变化和奖励编码可能并不依赖于乙酰胆碱释放，纹状体内细胞外多巴胺和乙酰胆碱水平波动，它们之间不存在直接的局部相互作用。这些发现凸显了纹状体信号传导的复杂性，也表明需要更多研究来协调这些不同的观察结果。
纹状体胆碱能中间神经元对皮质纹状体 LTD 和 LTP 都有重要影响。D1 和 D2 神经元中 LTD 诱导对 D2 受体的依赖性，似乎源于胆碱能中间神经元上的 D2 受体，而删除 D2 纹状体神经元上的 D2 受体对 LTD 诱导的影响相对较小。在体内研究中，有报道称皮质纹状体 LTP 依赖于阶段性多巴胺激活和胆碱能中间神经元放电暂停的同时发生。
此外，多巴胺信号可能在亚细胞水平上定位，但目前对这方面的理解还非常有限，只有少数例子和提示性证据。小鼠纹状体中的主要 cAMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 10A（PDE10A），定位在质膜和靠近突触后致密区的树突棘上，并且与 A 激酶锚定蛋白（AKAP150）、蛋白激酶 A（PKA）、NR2A、NR2B 和 PSD95 相关。PDE10A 磷酸化会降低其与 AKAP150 周围形成的信号复合物的亲和力。大鼠大脑中 DARPP - 32 的区域分布遵循多巴胺能神经支配的一般模式，它似乎集中在 D1 神经元中，定位在细胞体、树突、轴突和神经末梢。实时成像和计算模型表明，由于树突直径的分段减小，在二级树突中对 cAMP 产生的影响最大，这意味着从树突到细胞核的信号传导与距离并非成反比。随着许多新工具的发展，预计在不久的将来，对亚细胞水平定位的多巴胺信号会有更深入的理解。
上述所有讨论也表明，传统上对多巴胺通过体积传递进行信号传导的强调需要修正。由于技术限制，过去无法准确测量靠近突触的细胞外多巴胺水平，也无法捕捉行为动物中多巴胺的动态变化。然而，最近开发的基因编码多巴胺传感器极大地提高了测量细胞外多巴胺的时空分辨率。
神经和精神疾病中异常的皮质纹状体突触可塑性：失控
L - DOPA 诱导的运动障碍（LID）是 PD 治疗的主要有害副作用，尽管对其进行了广泛研究，但其潜在机制仍未完全理解。从本文观点来看，它是可以用 CSTC 回路中异常突触可塑性来解释的典型例子。LID 指的是晚期 PD 患者在长期接受多巴胺替代疗法后出现的异常不自主运动。在 PD 早期，L - DOPA 能有效控制 PD 的运动症状，这可能是因为剩余的多巴胺末梢仍能支持有精确时间调节的多巴胺释放，而 L - DOPA 作为多巴胺前体，有助于补偿多巴胺神经元和末梢的损失。然而，在晚期 PD 中，由于 L - DOPA 治疗导致的部分恢复的多巴胺释放，与正常调节的多巴胺释放有很大不同。由于纹状体多巴胺末梢的大量损失，以及非多巴胺神经元将 L - DOPA 转化为多巴胺，多巴胺释放不再符合生理规律，缺乏依赖输入和适当调节的放电模式。而且，在 PD 动物模型中，大脑对多巴胺的储存和清除能力明显受损。因此，在晚期 PD 中，给予 L - DOPA 会导致多巴胺的产生和释放，但不再有精确的时间调节。
调节和未调节的多巴胺释放对运动控制的影响有何不同呢？纹状体依赖的学习与皮质纹状体突触强度的变化相关，阶段性多巴胺释放被视为预测误差信号，也就是导致皮质纹状体突触强度变化的教学信号，因此 CSTC 回路能够在未来做出更好的预测，促进最合适反应的选择。所以，调节后的多巴胺释放时机对于引起特定突触的变化至关重要，它能在特定任务中强化相关的运动行为，同时抑制其他行为。相比之下，在晚期 PD 中，由于非多巴胺神经元将 L - DOPA 转化为多巴胺，未调节的多巴胺释放可能会导致突触发生变化，强化与特定任务无关的运动行为。长期来看，这种异常的突触可塑性可能会导致许多不必要的运动行为（运动障碍）。实际上，对 LID 细胞机制的动物模型研究已经发现了异常的皮质纹状体可塑性。例如，在非运动障碍大鼠中，LTP 可以被去增强，但在运动障碍大鼠中则不行，并且这一过程涉及 D1 通路。又如，在运动障碍小鼠中，一部分 D1 神经元在 L - DOPA 刺激下表现出异常高的放电率。同一研究小组的相关研究还发现，一部分表达纹状体 D1 受体的神经元（可能是这种运动障碍的特定记忆印记细胞）对运动障碍起主要作用，因为激活这些神经元即使在没有 L - DOPA 的情况下也能诱导运动障碍，而沉默这些神经元则具有治疗效果。
强迫症（OCD）的特征是侵入性思维和重复行为。功能神经影像学研究一致表明，OCD 患者的 CSTC 回路存在异常活动。额叶皮层、纹状体、苍白球、黑质和丘脑都属于 CSTC 回路，该回路连接着纹状体和皮层的不同部分。这些回路对于目标导向行为和习惯形成至关重要，其潜在机制是纹状体依赖的学习，伴随着皮质纹状体突触强度的变化。连接背外侧纹状体（DLS）和感觉运动皮层区域的感觉运动回路，在习惯和习惯学习中发挥更重要的作用；而连接背内侧纹状体（DMS）和联合皮层的更腹侧回路，则与更灵活的目标导向行为和奖励学习功能相关。人类行为和影像学研究表明，OCD 患者在目标导向行为和习惯学习之间的平衡受损。
动物模型研究表明，突触蛋白的突变会导致异常的皮质纹状体突触可塑性，进而引发重复、刻板的习惯性运动行为。在某些突变情况下，突触蛋白在皮质纹状体可塑性中的正常作用可能会变得适应不良，导致异常的皮质纹状体突触可塑性、病理性习惯性运动行为和行为灵活性受损。例如，SAP90/PSD95 相关蛋白 3（SAPAP3）是一种在兴奋性突触处高度表达于纹状体的突触后支架蛋白。基因敲除 Sapap3 的小鼠表现出增加的强迫性梳理行为，而这种行为可被选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂缓解，该抑制剂是 OCD 的一线治疗药物。Sapap3 突变小鼠的皮质纹状体突触存在缺陷，在中央纹状体中，与野生型相比，突变体对来自次级运动区（M2）输入的突触后反应在强度和可靠性上都显著更高，这表明增加的 M2 - 纹状体输入可能导致纹状体过度活跃和强迫行为。此外，通过慢病毒介导在纹状体中表达 Sapap3，可以挽救突触和行为缺陷。研究发现，纠正 CSTC 回路中这种异常突触强度的 DBS 对这些动物模型具有治疗效果。
相反，实验诱导的异常皮质纹状体突触可塑性已被证明能在动物模型中诱导出类似 OCD 的行为。例如，重复光遗传学刺激眶额叶皮层（OFC） - 腹内侧纹状体（VMS）投射，会导致梳理行为逐渐增加，且在刺激停止后仍持续存在。梳理行为的逐渐增加与突触后 VMS 细胞的诱发放电逐渐增加相关，并且增加的梳理行为和诱发放电都能被慢性氟西汀逆转。这些数据进一步支持了 CSTC 回路失调在 OCD 发病中的作用。然而，这些研究并没有表明在任何特定的 CSTC 回路中，异常的 D1 或 D2 通路活动是否能预测类似 OCD 的行为。
与 OCD 类似，对图雷特综合征的研究也表明，基底神经节回路功能障碍和皮质纹状体突触可塑性异常可能与该疾病有关，尽管在突触可塑性方面的直接证据较少。
物质使用障碍越来越被认为是一种突触疾病，其中适应不良的食欲联想学习是一个基本方面。工具性动作 - 结果学习在建立药物寻求行为中很重要，巴甫洛夫联想学习能使原本中性的环境线索获得强烈的激励价值，药物渴望可由条件性环境线索诱发。
几乎所有成瘾药物都已知会直接或间接增加多巴胺信号传导。起源于腹侧被盖区（VTA），主要投射到伏隔核的中脑边缘多巴胺系统，在物质使用障碍中尤其受到牵连。反复接触药物通常会导致 VTA 和伏隔核中突触强度的持久变化，如 LTP。这些变化被认为与物质使用障碍的发展和持续存在有关。与背侧纹状体一样，伏隔核主要由表达多巴胺 D1 受体或 D2 受体的神经元组成。研究发现，药物诱导的 D1 受体表达直接通路中突触强度的增加与药物寻求行为相关；而表达 D2 受体的间接通路通常与消退或厌恶性学习有关。本文作者及其他研究小组的研究表明，通过 AC5 和 cAMP 通路的多巴胺信号传导，在突触可塑性和食欲学习中起着核心作用。虽然这里强调了 D1 和 D2 神经元的不同作用，但并不排除在获得和消退食欲及厌恶性学习过程中，D1 和 D2 神经元的放电模式仍可能与行为密切相关，因为这两种神经元的活动对特定行为的表达可能都很重要。
神经和精神疾病中异常的皮质纹状体突触可塑性：运动或动机缺乏
多项研究强调了异常皮质纹状体突触可塑性对 PD 运动症状的影响。在 6 - OHDA 损伤的小鼠（一种 PD 模型）中，高频刺激方案（HFS）诱导间接通路中皮质纹状体 LTD 的能力受损，纠正这种受损的 LTD 具有治疗效果。此外，在缺乏 D2 受体激活的小鼠中，通常会诱导 LTD 的 HFS 反而诱导出了 LTP。因此，随着 PD 病情进展，多巴胺水平下降，有利于间接‘NoGo’通路中皮质纹状体 LTP 的诱导，从而促进运动抑制。不过，这些研究中并不清楚皮质纹状体突触可塑性对运动学习或运动表现是否重要。
本文作者所在实验室提出了一个新框架<
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