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这篇综述系统阐述了脂质纳米颗粒（LNPs）作为核酸递送载体的前沿进展，重点解析了其四组分结构（可电离脂质、PEG-脂质、磷脂、胆固醇）的协同作用机制，对比了微流控等制备技术的优劣，并展望了在mRNA疫苗、基因编辑（CRISPR-Cas9）和癌症免疫治疗（如CAR-T）等领域的转化潜力，为核酸药物开发提供了关键理论支撑和技术路线参考。
脂质纳米颗粒：解锁核酸药物的智能钥匙
引言
核酸药物正掀起生物医药的革命浪潮，但其脆弱性、负电性和大分子量成为递送瓶颈。传统病毒载体存在免疫原性强、装载量受限等缺陷，而脂质纳米颗粒（LNPs）凭借高效封装、细胞摄取和内涵体逃逸能力，成为非病毒载体的领跑者。从新冠mRNA疫苗（如mRNA-1273）到首个siRNA药物Patisiran，LNPs已证明其临床价值。
精妙的分子设计：四组分交响曲
可电离脂质 作为“指挥家”，其pKa值（6.2-6.5）决定质子化行为：在酸性内涵体中带正电促进核酸释放，生理pH下保持中性降低毒性。FDA批准的MC3（用于hATTR）和SM-102（新冠疫苗）印证了结构优化的重要性。Han团队创新性将可电离脂质分为五类：多尾型（如cKK-E12）、可降解型（如L319），并通过AI加速筛选新型变体。
磷脂 扮演“建筑师”角色：DSPC增强稳定性（用于BNT162b2疫苗），DOPE促进膜融合（形成HII相）。有趣的是，Zhang团队发现DOPE偏好肝脏靶向，而DSPC倾向脾脏富集。
胆固醇 是“混凝土”，占比通常达50%，能提高膜致密度。但Liu团队突破性发现，去除胆固醇可破解肝靶向桎梏，实现脾脏特异性递送。
PEG-脂质 作为“隐形斗篷”，延长循环时间，但反复给药可能引发加速血液清除（ABC）效应。Kang团队开发的聚肌氨酸（pSar）脂质展现出替代潜力。
制造工艺：从移液管到工业级微流控
实验室常用移液混合法快速但重现性差，而微流控技术通过精密流体控制（如交错鲱骨混合器SHM）实现均一粒径（20-100 nm）。Shepherd团队开发的256通道并行系统，将通量提升100倍，满足mRNA-1769（抗猴痘疫苗）等工业化需求。冲击射流混合（IJM）技术更被辉瑞用于新冠疫苗量产。
疾病治疗的颠覆性应用
癌症：
传染病：
遗传病：
未来：智能设计与精准医疗
AI平台如AGILE能预测最优脂质结构，而高通量测序助力肿瘤新抗原筛选。可降解支链脂质（如Han团队的DB-LNPs）和器官靶向技术（如脾脏选择性SORT）将推动下一代核酸药物诞生。从传染病防控到遗传病根治，LNPs正重塑现代医学的疆界。
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