综述：mTOR 抑制剂靶向自噬及自噬相关信号通路诱导癌细胞死亡与癌症治疗的研究

时间：2025年5月7日

来源：Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer

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本文聚焦 mTOR 抑制剂在癌症治疗中的应用。mTOR（雷帕霉素靶蛋白）是细胞过程的关键调节因子，与自噬密切相关。文中探讨了 mTOR 结构、信号通路及其与癌症的关联，介绍了 mTOR 抑制剂类型、临床试验进展及面临挑战，为癌症治疗研究提供重要参考。

引言

雷帕霉素靶蛋白（Target of Rapamycin，TOR）在细胞增殖中发挥着关键作用，从单细胞酵母到多细胞哺乳动物都高度保守。在哺乳动物中，TOR 被称为 mTOR（mechanistic target of rapamycin），其由约 2549 个氨基酸组成，分子量约 289 kDa。mTOR 的活性受营养状态和细胞内环境影响，如高氧、高 ATP 水平及生长因子等可激活 mTOR，进而促进细胞存活、生长和增殖。而 mTOR 的过度激活与多种癌症的发生发展密切相关。

自噬是细胞内的一种保护机制，能清除错误折叠的蛋白质、有害物质和无功能的细胞器。自噬具有双重作用，既可以发挥抗肿瘤活性，也可能促进肿瘤生长。自噬还可引发自噬性细胞死亡或凋亡介导的细胞死亡事件，其中自噬性细胞死亡对抑制癌细胞进展和肿瘤发生意义重大。研究发现，过度激活自噬或溶酶体活性会导致 II 型细胞死亡，即自噬性细胞死亡。然而，自噬也能通过降解和循环物质为癌细胞提供营养和能量，从而推动肿瘤进展。mTOR 与自噬之间的相互作用对细胞增殖和进展有着重要的调控作用，二者在激活条件上相互矛盾，mTOR 在营养丰富时激活，自噬则在营养缺乏时被激活。

目前已有多种 mTOR 抑制剂应用于癌症治疗，但通过 mTOR 抑制剂靶向自噬及自噬相关信号通路诱导癌细胞死亡的研究尚未得到足够重视。本文将围绕 mTOR 的结构、其对自噬及自噬信号的调控、在癌症生长和增殖中的作用，以及各类 mTOR 抑制剂的研究现状展开讨论。

mTOR 复合物结构概述

mTOR 在结构上含有 N 端结构域，该结构域有两组 32 个亨廷顿蛋白 - Ef3（Huntingtin-Ef3，HEAT）重复序列，分别是 N - HEAT（位于 N 端起始端）和 M - HEAT（紧邻 N - HEAT）。每组 HEAT 由 40 个氨基酸残基组成反平行的 α 螺旋重复结构，有助于蛋白质 - 蛋白质相互作用。在 M - HEAT 之后是 FAT 结构域，它由三个部分组成，即 FKBP12 - 雷帕霉素相关蛋白等。

mTOR 信号通路与癌症进展

mTOR 信号通路在癌细胞的进展和转移过程中起着至关重要的作用。该信号通路中的上游调节因子包括 PI3K、AKT、PTEN、TSC 和 Rheb 等，任何一个上游调节因子功能发生改变，都可能导致癌症的进展或抑制。研究发现，在众多癌症病例中，存在大量 PI3K - AKT 介导的 mTOR 信号级联突变的情况。mTOR 作为癌细胞增殖和进展的核心分子过程，成为了癌症治疗的重要潜在靶点。

mTOR 在自噬信号通路中的作用及其与癌症生长和进展的联系

mTOR 作为细胞的营养传感器，会根据细胞的营养状态来调控自噬的开启或关闭。在营养匮乏时，mTOR 的活性受到抑制，从而诱导细胞发生具有保护作用的自噬。在基础水平的自噬诱导过程中，自噬表现出促进癌症发展的作用；但当自噬诱导不足或过度时，自噬则通过诱导自噬性细胞死亡发挥肿瘤抑制功能。研究表明，mTOR 与自噬之间的这种复杂关系显著影响着癌细胞的生长和肿瘤的发展进程。

mTOR 抑制剂及其在癌细胞死亡中激活自噬的类型

有多种药物能够通过作用于 mTOR 的不同调节位点来抑制其活性。由于 mTOR 的活性与自噬活性呈负相关，所以 mTOR 抑制剂在癌症治疗中对自噬活性有着重要的调节作用。然而，mTOR 抑制剂在抑制 mTOR 或其介导的信号轴时，虽能激活自噬，但有时反而会促进癌细胞存活，而非诱导其死亡，这使得 mTOR 抑制剂在癌症治疗中的有效性变得复杂。

mTOR 抑制剂在潜在癌症治疗临床试验中的进展

随着癌症治疗对 mTOR 抑制剂需求的不断增加，相关的临床试验也日益增多。在临床试验数据库（https://clinicaltrials.gov/ ）中，登记了超过 1500 项针对癌症治疗的 mTOR 抑制剂临床试验，这些试验有的已终止，有的正在招募参与者，还有许多已经完成。目前，具有诱导自噬功能的 mTOR 抑制剂受到了广泛关注。

mTOR 抑制剂用于自噬介导的癌症治疗面临的挑战

尽管 mTOR 抑制剂在癌症治疗方面展现出一定的前景，但仍存在一些问题限制了其治疗效果。其中一个主要问题是癌细胞产生的耐药性以及细胞保护性自噬。在治疗过程中，自噬有时不仅不会促进癌细胞死亡，反而帮助癌细胞在压力环境下存活。长期抑制 mTOR 还常常会导致产生药物耐受性持久细胞（Drug - Tolerant Persister Cells，DTPs）和播散性肿瘤细胞（Disseminated Tumor Cells，DTCs），这些细胞处于休眠状态且对治疗具有抗性，后期可能重新激活并引发肿瘤复发。

结论与展望

尽管目前已经研发出多种 mTOR 抑制剂，但基于其在癌症治疗中诱导自噬介导的细胞死亡能力，仅有少数被用于临床试验。因此，临床领域需要加快研究步伐。第二代 mTOR 抑制剂以及新发现的第三代 mTOR 抑制剂（如 RapaLinks），应在更多类型的癌症研究中进一步探索其诱导自噬的潜力。未来，mTOR 抑制剂有望通过诱导自噬性细胞死亡，为癌症治疗带来新的突破。