综述：工程化纳米材料突破胃肠道多重屏障实现治疗药物的精准口服递送

这篇综述系统阐述了工程化纳米材料（ENMs）如何通过可调控的理化特性和生物响应功能（如pH/酶响应性、黏液穿透表面、受体介导靶向等）克服胃肠道（GI）多重屏障（化学降解、黏液滞留、上皮不渗透性等），显著提升生物制剂（如肽类、蛋白质、核酸）和小分子药物的口服生物利用度（BA），为精准口服给药系统（ODDS）提供了创新解决方案。

工程化纳米材料突破胃肠道屏障的创新策略

Abstract
口服给药因其无创性和高患者依从性成为首选给药途径，但生物制剂（如肽类、蛋白质、核酸）和小分子药物面临胃肠道多重屏障的严峻挑战。这些屏障包括化学降解（胃酸/酶）、黏液滞留、上皮不渗透性、首过代谢和肠道菌群相互作用，导致大多数治疗药物的口服生物利用度不足2%。工程化纳米材料通过可调控的理化特性和生物响应功能，为精准口服递送提供了革命性解决方案。

1. 口服吸收屏障与应对策略
1.1 化学屏障：pH与酶降解
胃肠道动态pH梯度（胃部pH 1-3至肠道pH 6-7.5）和酶活性（如胃蛋白酶、胰蛋白酶）共同构成化学屏障。弱酸药物在胃中电离度增加而溶解度提高，弱碱药物则在肠道更易吸收。生物制剂易在等电点附近沉淀，且pH波动会引发不可逆构象变化。研究表明，线性肽类药物（如分泌素）在肠液中半衰期<5分钟，主要受胰蛋白酶（50,608 U/mL）降解影响。

应对策略包括：

• 肠溶包衣（如Eudragit®）实现pH依赖性释放
• 酶抑制剂（如抑肽酶）延缓降解
• 纳米载体（如金属有机框架MOFs）提供物理保护。例如，负载胰岛素的NU-1000 MOF在胃酸中保持稳定，在肠道磷酸盐触发下释放，生物活性保留>90%。

1.2 物理屏障：黏液与上皮层
黏液屏障通过五种机制阻碍药物吸收：

1. 网状黏液纤维（孔径20-200 nm）截留>200 nm颗粒
2. 双层结构（内层50-100 μm厚，外层快速更新）
3. 负电荷糖基化黏蛋白通过静电作用吸附阳离子纳米颗粒
4. 剪切稀化行为通过二硫键交联固定颗粒
5. 动态清除（胃黏液4-5小时更新）

突破策略分为两类：

• 黏附型载体：通过静电吸附/氢键延长滞留（如壳聚糖 NPs）
• 穿透型载体：中性亲水表面减少相互作用（如PEG修饰 NPs）。最新开发的磷丝氨酸锚定仿生 NPs（P-R8-Pho NPs）通过肠碱性磷酸酶触发电荷反转（-2.39 mV→+7.37 mV），实现动态穿透-吸收转换。

上皮屏障受紧密连接（TJs，孔径<1 nm）和脂质双层限制。纳米材料通过以下途径增强穿透：

• 化学修饰提高脂溶性（如logP优化）
• 渗透促进剂（如癸酸钠）可逆打开TJs
• 配体靶向（如转铁蛋白、维生素B₁₂）。FcRn靶向介孔硅 NPs（MSNs-FcBP）通过新生儿Fc受体介导转胞吞，使exenatide口服生物利用度达23.8%。

1.3 系统屏障：首过代谢与肠道菌群
肝脏CYP450酶（如CYP3A4）和肠道代谢酶导致高提取药物（如沙奎那韦）生物利用度<4%。肠道菌群（含300万独特基因）通过偶氮还原/水解等反应修饰药物。例如，Bacteroides可将透明质酸降解为可吸收寡糖。

纳米载体通过淋巴转运（如相变纳米乳EXT@PC/NEMs）规避首过效应，exenatide生物利用度提升至23.8%。β-葡聚糖/mRNA脂质 NPs通过pH响应性解离-重组保护核酸，实现肠道树突细胞靶向。

2. 口服纳米材料进展
2.1 脂质基材料
固体脂质 NPs（SLNs）和自乳化系统（SEDDS）通过膜仿生特性促进淋巴吸收。PEG₂₀₀₀-硬脂酸修饰SLNs（pSLNs）使阿霉素肠道吸收率提升2.46-3.56×10^-5 cm/s，生物利用度增加1.99倍。CSKSSDYQC肽修饰SLNs通过杯状细胞靶向使跨上皮转运提升3倍。

2.2 蛋白基材料

• 白蛋白：FcRn受体介导转运。KP突变体修饰PLGA-PEG NPs使胰岛素跨上皮效率翻倍，糖尿病小鼠血糖降低40%
• 玉米醇溶蛋白：疏水性（较白蛋白高50倍）和胃酶抗性使其成为经济高效的载体。载超氧化物歧化酶（SOD）的玉米醇溶蛋白-海藻酸 NPs在pH 7.4释放90.8%，Caco-2细胞内ROS降低88.9%

2.3 多糖基材料
壳聚糖通过正电荷可逆打开TJs，海藻酸形成pH响应凝胶。"纳米-in-微米"系统（ECHCD MPs）结合Eudragit S100结肠溶解和透明质酸CD44靶向，有效缓解结肠炎症状。

2.4 无机材料
介孔硅（MSNs）通过高孔容（如孔径12-30 Å）保护药物。树枝状MSNs与琥珀酰化β-乳球蛋白形成pH响应片剂，实现胰岛素胃保护-肠释放。金 NPs（AuNPs）利用表面等离子共振实现光热控释。

2.5 合成聚合物
PLGA通过乳酸/乙醇酸比例调节降解动力学。两性离子PCBBA NPs超亲水表面使黏液穿透速度较PEG快2-3倍，胰岛素口服生物利用度达16.2%。共价有机框架（COFs）如MT-COF-18Å载药量达59.8 wt%，通过葡萄糖敏感硼酸酯键控释。

3. 精准递送应用
3.1 小分子药物

• 增溶：无定形伊曲康唑-HPMC分散体溶解度提升24.7倍
• 促渗：脂质包被依托泊苷纳米晶（Lipo@NCs）通过小窝蛋白介导内吞，生物利用度提升10.92倍
• 控释：偶氮还原酶响应性PEG-Azo-PLGA胶束实现结肠靶向，结肠炎小鼠累计释放76.5%

3.2 生物制剂

• 保护：COFs（TTA-DFP-nCOF）在[葡萄糖]>3 mg/mL时触发胰岛素释放
• 转运：去氧胆酸修饰壳聚糖 NPs（DNPs）通过ASBT/IBABP通路实现15.9%生物利用度
• 基因编辑：钙藻酸微球-CRISPR-Cas9核糖核蛋白纳米簇（RNP-NCs）在炎症性肠病模型中有效编辑TNF-α基因

4. 挑战与展望
当前面临多重材料设计矛盾（如黏液穿透需亲水而吸收需疏水）、结构精准控制不足等问题。提出的程序化"解封装"多层系统（PUMCS）整合肠溶包衣-黏液穿透-转胞吞-载药核心四层结构，有望实现级联屏障突破。人工智能辅助设计、器官芯片等新技术将加速临床转化，推动精准口服治疗新时代的到来。