3D打印技术在制药领域的应用正逐渐展现出巨大的潜力，有望革新传统药物制造方式。随着个性化医疗需求的增加，这一技术为实现精准药物配方和灵活的给药形式提供了新的可能。然而，为了确保其在临床应用中的广泛推广，必须全面评估其安全性，并采取有效措施以最大化其优势。本文首次对一种模型药物（荧光素）在3D打印过程中的颗粒排放进行了监测，旨在评估其释放情况。通过使用一种丝材挤出型3D打印机，将通过热熔挤出（HME）或扩散（被动加载）方法制备的含荧光素丝材制成药片，并对打印机表面的污染情况进行了定性记录。结果表明，在打印过程中，荧光素释放到空气中的平均浓度低于检测限，而扩散加载丝材的释放浓度为0.92 ± 0.20 ng/m³。从气动颗粒计数器的数据来看，HME丝材在打印过程中产生的颗粒数量显著低于扩散丝材。此外，还利用数学模型预测了如果工人吸入这些颗粒，它们可能在呼吸系统中的沉积位置。结果显示，扩散加载丝材产生的颗粒在头部和肺部（肺泡）区域的沉积比例较高，尽管这一差异未达到统计学显著性。同时，荧光素在个人防护装备（如手套）和打印机表面的转移情况表明，存在潜在的皮肤接触暴露和药片间的交叉污染风险。基于这些结果，可以推测，如果这些发现适用于活性药物成分，那么在生产过程中实施隔离措施以减少吸入暴露，以及进行日常清洁以降低皮肤接触暴露和药片间的交叉污染，将显得尤为重要。
3D打印技术在制药行业中的优势在于其能够实现更高效的资源利用，以及更灵活的生产方式。与传统制药方法相比，3D打印可以准确地将少量活性药物成分（API）分布到特定的药片中，从而减少对罕见疾病所需药物的使用量，降低生产成本。此外，该技术还可能将制药生产从集中的制造工厂转移到分布式的生产地点，如诊所、本地药店或医院，这不仅有助于减少药品运输和储存的费用，还可能改善环境，降低燃料消耗和碳排放。同时，这种分布式生产方式还能提高生产效率，使得小批量、高要求的特殊药物（如窄治疗窗口或短保质期的药物）的生产更加经济可行。此外，生产地点靠近患者，有助于实现更及时的药物供应，特别是在自然灾害等情况下，基础设施受损导致药品无法正常运输时，这一特性尤为重要。
尽管3D打印技术在制药行业具有诸多优势，但其在运行过程中可能释放大量超细颗粒（直径小于100纳米）。这些颗粒可能来源于构建材料的分解。当活性药物成分被释放到空气中时，若未得到有效控制，可能会成为工人暴露的来源。例如，空气中的颗粒可能被工人吸入，或者沉积在与工人皮肤接触的表面上。因此，确保工人在制造环境中的安全，是推动该技术广泛应用的重要前提。
在制药制造环境中，保护工人免受活性药物成分的暴露具有一定的挑战性。已有文献指出，使用传统制药方法的制药工人可能会面临一系列不良健康影响。例如，职业性哮喘、肝毒性、生殖和内分泌问题、癌症以及过敏性皮炎等健康问题已被报告。为减少这些暴露，需要采取多种措施，包括暴露监测、工艺控制和职业暴露限值的设定。这些措施共同构成了一个综合的管理体系，以确保生产过程的安全性和可控性。
在制药应用中，虽然有多种3D打印技术被评估，但丝材挤出型技术是目前研究最为广泛的一种，特别是在点对点制造个性化药物方面。熔融沉积成型（FFF），类似于熔融层积制造（FDM™），是最早被提出用于点对点制造个性化药物的3D打印技术之一。该技术已在健康志愿者中进行了测试，并显示出一定的可行性。在FFF过程中，含有活性药物成分的聚合物丝材被加热软化，然后通过喷嘴挤出以形成药片。在将活性药物成分加载到丝材的过程中，主要有两种方法：热熔挤出（HME）和扩散（也称为浸泡或渗透）。在HME过程中，将聚合物丝材（辅料）磨成颗粒（或以粉末形式接收），并与活性药物成分混合，然后引入热熔挤出机中进行加热和挤出，以获得载药丝材。在扩散过程中，将接收的聚合物丝材浸泡在含有溶解活性药物成分的溶液中，允许活性药物成分扩散进入聚合物，然后干燥以获得用于3D打印的载药丝材。鉴于3D打印技术在制药行业中的新兴地位，识别安全使用该技术的方法并最大化其优势至关重要。
本研究旨在通过使用两种丝材挤出型FFF 3D打印机，以HME或扩散方法制备的含荧光素丝材（作为模型药物）打印药片，探讨这一因素对颗粒排放的影响，并为实施暴露控制措施提供参考。主要目标是评估吸入暴露的风险，以及相关皮肤接触暴露的潜在影响。根据研究结果，讨论了不同的缓解策略。
在材料和方法部分，使用的聚乙烯醇（PVA）以丝材形式购买，直径为1.75毫米，打印温度为190–220摄氏度，批号为2013–10-18，由Makerbot Inc.生产。绝对乙醇为分析级。用于加载丝材的荧光素钠盐从Sigma–Aldrich（Poole, UK）获得。用于制备荧光光谱校准标准的荧光素钠盐也来自Sigma-Aldrich（产品编号F6377，位于美国密苏里州圣路易斯）。此外，还准备了用于制备硼酸缓冲液提取介质的盐类。
在丝材特性和皮肤接触暴露潜力部分，图1展示了在紫外线下观察到的丝材整体外观，以可视化荧光素（呈现为黄绿色）。HME丝材中的荧光素呈现出均匀的外观，这是由于在挤出过程中与PVA的高效混合所致。而扩散丝材中的荧光素则不够均匀，因为盐未能完全渗透丝材的体积，部分盐干燥在丝材表面。此外，从图1中还可以看到，荧光素从扩散加载丝材转移到了个人防护装备和打印机表面，表明存在潜在的皮肤接触暴露和交叉污染风险。
在讨论部分，研究发现，使用FFF 3D打印技术打印药片时，HME丝材释放的替代API浓度低于检测限，而扩散丝材的释放浓度为0.92 ± 0.20 ng/m³。尽管两种丝材的荧光素负载相同（0.3% w/w），但其释放情况存在明显差异。在整个测试过程中，打印机和空气采样设备的位置保持一致，且测试舱内的空气通过风道均匀混合，因此，空间异质性对排放的影响可以忽略。此外，利用数学模型预测了如果工人吸入这些颗粒，它们可能在呼吸系统中的沉积位置。结果显示，扩散加载丝材产生的颗粒在头部和肺部（肺泡）区域的沉积比例较高，尽管这一差异未达到统计学显著性。同时，荧光素在个人防护装备和打印机表面的转移情况表明，存在潜在的皮肤接触暴露和交叉污染风险。因此，基于这些结果，可以推测，如果这些发现适用于活性药物成分，那么在生产过程中实施隔离措施以减少吸入暴露，以及进行日常清洁以降低皮肤接触暴露和药片间的交叉污染，将显得尤为重要。
在结论部分，3D打印技术在药物片剂制造中的应用具有巨大的潜力，但为了确保其在工作场所的安全采用，必须采取有效措施以充分利用其优势。本研究显示，使用HME技术加载的丝材在打印过程中释放的替代API浓度低于扩散技术加载的丝材。尽管研究结果并未指出使用丝材挤出型3D打印机进行制药剂量制剂生产的任何特殊风险，但它们强调了在生产过程中实施隔离措施和日常清洁的重要性，以减少吸入暴露和皮肤接触暴露，以及防止药片间的交叉污染。
此外，本文还提到，由于研究结果可能适用于活性药物成分，因此需要特别关注如何在实际应用中安全使用这一技术。为了实现这一目标，必须采取综合措施，包括暴露监测、工艺控制和职业暴露限值的设定。这些措施不仅可以减少工人在生产过程中的暴露风险，还可以确保药物的质量和安全性。因此，推动3D打印技术在制药行业中的安全应用，需要多方协作，包括研究人员、制造商和监管机构的共同努力。同时，还需要对不同类型的3D打印技术进行进一步研究，以评估其在制药应用中的安全性和有效性。此外，还需对不同加载方法对颗粒排放的影响进行深入探讨，以优化工艺参数，减少潜在的暴露风险。
在研究过程中，使用了两种丝材挤出型FFF 3D打印机，并对两种不同加载方法制备的含荧光素丝材进行了打印。通过监测颗粒排放情况，研究团队能够评估不同加载方法对颗粒释放的影响。此外，对打印机表面的污染情况进行了定性记录，以评估是否存在交叉污染的风险。研究结果表明，HME丝材在打印过程中释放的替代API浓度较低，而扩散丝材的释放浓度较高。这一发现可能对实际应用中的暴露控制措施提供重要参考。因此，研究团队建议，在生产过程中实施隔离措施，以减少吸入暴露的风险，并进行日常清洁，以降低皮肤接触暴露和交叉污染的可能性。
在研究过程中，还使用了数学模型来预测颗粒在呼吸系统中的沉积位置。这一模型能够帮助研究人员更好地理解不同加载方法对颗粒释放的影响，并为制定暴露控制措施提供科学依据。此外，研究团队还对不同类型的3D打印技术进行了评估，以确定其在制药应用中的安全性。这些评估结果表明，虽然HME技术在某些方面表现较好，但扩散技术在颗粒释放方面存在较高的风险。因此，研究团队建议，在实际应用中，应根据不同的加载方法和3D打印技术，采取相应的暴露控制措施，以确保生产过程的安全性和可控性。
研究团队还强调了在制药行业中，对3D打印技术进行进一步研究的重要性。随着该技术的不断发展，其在制药领域的应用将更加广泛。因此，必须对不同类型的3D打印技术进行深入研究，以评估其在制药应用中的安全性和有效性。此外，还需对不同加载方法对颗粒排放的影响进行进一步探讨，以优化工艺参数，减少潜在的暴露风险。通过这些研究，可以为制药行业提供更全面的安全指南，确保3D打印技术在实际应用中的安全性和可控性。
研究团队还指出，在制药制造过程中，对颗粒排放的监测和控制是确保工人安全的重要环节。因此，建议在生产过程中，对颗粒排放进行实时监测，并采取相应的控制措施，如隔离系统和通风设备，以减少颗粒在空气中的浓度。此外，还需对打印机表面的污染情况进行定期检查，并采取相应的清洁措施，以降低交叉污染的风险。通过这些措施，可以确保3D打印技术在制药行业中的安全应用，并充分发挥其优势。
在研究过程中，还对不同类型的3D打印技术进行了评估，以确定其在制药应用中的安全性。研究结果表明，虽然HME技术在某些方面表现较好，但扩散技术在颗粒释放方面存在较高的风险。因此，建议在实际应用中，根据不同的加载方法和3D打印技术，采取相应的暴露控制措施。此外，还需对不同类型的3D打印技术进行进一步研究，以评估其在制药应用中的安全性和有效性。通过这些研究，可以为制药行业提供更全面的安全指南，确保3D打印技术在实际应用中的安全性和可控性。
研究团队还强调了在制药行业中，对3D打印技术进行进一步研究的重要性。随着该技术的不断发展，其在制药领域的应用将更加广泛。因此，必须对不同类型的3D打印技术进行深入研究，以评估其在制药应用中的安全性和有效性。此外，还需对不同加载方法对颗粒排放的影响进行进一步探讨，以优化工艺参数，减少潜在的暴露风险。通过这些研究，可以为制药行业提供更全面的安全指南，确保3D打印技术在实际应用中的安全性和可控性。
综上所述，3D打印技术在制药行业中的应用具有巨大的潜力，但必须确保其在工作场所的安全采用。通过本研究，我们发现，使用HME技术加载的丝材在打印过程中释放的替代API浓度较低，而扩散技术加载的丝材释放浓度较高。因此，建议在生产过程中实施隔离措施以减少吸入暴露，并进行日常清洁以降低皮肤接触暴露和交叉污染的风险。此外，还需对不同类型的3D打印技术进行进一步研究，以评估其在制药应用中的安全性和有效性。通过这些措施，可以确保3D打印技术在制药行业中的安全应用，并充分发挥其优势。
