编辑推荐：
本综述系统回顾了南非醉茄（Withania somnifera, AS）的临床前安全性证据，涵盖其提取物和活性成分（如withanolides），从动物模型的一般毒性到体外和细胞研究。文章指出AS在标准测试中未显示遗传毒性或致突变性，反而对已知致畸剂诱导的染色体异常具有保护作用。尽管多数研究认为AS是安全的草本药物，但临床有肝毒性（如可逆性胆汁淤积、严重黄疸和瘙痒）的个案报告，其机制尚不明确，需要进一步研究特定成分（如withaferin-A）与患者相关因素。
南非醉茄（Withania somnifera (L.) Dunal, AS）作为一种在亚洲传统医学中广泛使用的草药，其根、叶等部位常与其他草药配伍使用。本篇综述系统评估了其提取物及成分的临床前安全性证据，涵盖从动物模型的一般毒性实验到体外和细胞机制研究。大多数研究认为AS是一种非常安全的草药，但临床有个案报道其可引起肝毒性，主要表现为可逆性胆汁淤积或严重黄疸及瘙痒，这些并未被临床前证据所预测。此外，AS在标准测试中未显示遗传毒性或致突变性，相反，它对已知致裂剂诱导的染色体异常或微核形成具有保护作用。民间关于其导致流产或不孕的说法未得到临床前实验证实，罕见的心脏毒性报告也缺乏证据支持。
南非醉茄（AS）是一种使用历史悠久的传统草药，尤其在亚洲地区，其全株均可入药，且常与其他草药复方使用。目前关于这些复方制剂的安全性证据甚少。当前，符合GMP标准生产的根提取物（少量为叶提取物）在西方越来越受欢迎，主要用于中枢神经系统相关适应症，如失眠、应激、焦虑，以及作为神经保护剂用于认知衰退、中风和其他退行性疾病。Speers等人已全面综述了AS及其成分的神经精神效应及作用机制，但指出“许多标准化活性提取物中含有70%–95%的未鉴定物质，这提示可能存在其他未被识别的活性化合物”，这对不同类型提取物的安全性具有潜在影响。
尽管多数文献综述认为AS安全且耐受良好，但监管机构也提出了一些安全问题，包括临床个案中报道的肝毒性、不良内分泌影响以及被认为具有堕胎活性。本部分将主要讨论其临床前及机制研究，为后续临床证据提供背景。
AS的药理作用主要归因于一类称为withanolides的甾体内酯，其结构基于麦角甾烷骨架。AS根中含有超过40种withanolides，而整个茄科中已发现超过1200种结构各异的该类化合物。根中主要成分见表1，叶中特有成分见表2。Withanolides A和D、withaferin A以及withanone被认为是最具药理活性的成分。
植物的其他部位（如果实）含有更多成分，植物化学研究仍在持续进行。叶片中含有withanolides M–T、黄酮类及多种未确认化合物。生物碱存在于植株所有部位，其中叶中的浓度通常高于根。有报道称干草中存在极低水平的毒性生物碱（如育亨宾≈0.00007%，士的宁≈0.00001%），但其他作者并未记录。值得注意的是，果实中含有一系列生物碱（withanamides A–I），被发现可保护细胞免受β-淀粉样蛋白（与阿尔茨海默病相关）的损害。
通过检索PubMed、Scopus和Google Scholar等科学数据库（截至2025年3月），使用包括南非醉茄、W. somnifera、成分、withanolide、临床前、安全性、毒性、心脏毒性、肝毒性和内分泌毒性等关键词组合进行全面文献检索。同时纳入参考文献中的其他研究。虽然主要关注来源于AS根部的制剂，但在适当情况下也考虑了使用植物其他部分的研究。但需注意，文献中许多化合物未在原始参考文献中说明植物部位，而后续被归为根来源，此外，Physalis属物种中存在的有毒withanolides（如withangulatins）、withaphysalins和physalins也可能引起混淆，这些成分具有多种生物活性（包括堕胎效果），但未在W. somnifera中报道。
针对AS各种提取物和成分的研究已大量开展，表3汇总了相关临床前毒性测试。在评估潜在毒性时，只要植物材料经过认证，即使成分未经分析或标准化，相关研究也被纳入。
大多数啮齿类动物毒性研究表明根部提取物总体安全，口服NOAEL（未观察到不良反应水平）为2000 mg/kg体重，相当于人体每日约22 g，远高于推荐提取物剂量。
在Sprague–Dawley大鼠中进行的急性口服毒性研究（OECD-423）显示，Shoden（Arjuna Natural）在剂量高达2000 mg/kg体重时安全，LD50超过2000 mg/kg体重。此外，一项90天重复给药毒性研究进一步证明了大鼠服用1000 mg/kg体重时无毒性效应。另一项在Wistar大鼠中进行的急性口服毒性研究（OECD-423）表明，标准化根提取物KSM-66（Ixoreal）在剂量高达2000 mg/kg体重时安全。该研究还通过细菌回复突变（Ames II）、染色体畸变（0.25–2.00 mg/mL）和瑞士小白鼠微核试验（高达2000 mg/kg体重）评估了诱变潜力，结果均为阴性。Wistar大鼠28天亚急性毒性研究（OECD-407）显示，KSM-66在200、400和800 mg/kg体重剂量下未引起任何病理效应（血液学、生化、大体解剖和组织病理学）。90天重复剂量毒性研究（OECD-408）中，KSM-66剂量高达2000 mg/kg体重/天未呈现任何临床毒性症状，其NOAEL被确定为2000 mg/kg体重/天。
在Wistar大鼠中进行的急性和亚急性毒性研究（OECD-407和408）使用根提取物AgeVel/Witholytin（Verdure Sciences），剂量高达2000 mg/kg体重，未报告相关发现（临床、眼科、体重、饲料、血清化学、血液学和组织病理学）。Sprague–Dawley大鼠的急性和亚慢性（90天）毒性研究（OECD-407和408）使用LongeFera（PhytoVeda）证明高达2000 mg/kg体重的安全性，且在剂量高达1000 mg/kg体重时未能建立NOAEL。
这些研究通常显示口服AS提取物在急性和亚急性测试中毒性很低。在Sprague–Dawley或Wistar大鼠中进行的单次剂量测试证明，高达2000 mg/kg体重的剂量是安全的。一项传统制剂（AS Ghrita，由根、酥油和牛奶制成，含0.4% withaferin A）在Sprague–Dawley大鼠单次剂量急性毒性研究（OECD-425）中，在高达2000 mg/kg体重时安全。一项早期研究通过腹腔注射（i/p）给予瑞士小白鼠根的水醇提取物，报告NOAEL > 1100 mg/kg，LD50为1260 mg/kg，但由于AS提取物通常口服使用，该研究的相关性不明确。
大鼠亚急性研究也显示无毒性。提取物KSM-66的28天研究在高达800 mg/kg体重（测试最高剂量）下未引起血液学和生化参数、大体解剖和组织病理学的病理效应。90天研究在每日1000 mg/kg剂量下同样无毒，高达2000 mg/kg也未报告死亡率、体重、血液学、生化、甲状腺激素水平或组织病理学的变化。全株（根、茎、叶、浆果和种子）水甲醇（1:1）提取物在大鼠28天亚急性毒性研究（OECD-407）中，在高达1000 mg/kg体重/天的剂量下未显示毒理学相关发现。一项持续30天的亚急性毒性研究报告，100 mg/kg导致雄性Wistar大鼠脾脏、胸腺和肾上腺重量减少，两性血液酸性磷酸酶增加。未观察到其他不良反应，但由于提取物通过腹腔注射给予，其相关性存疑。
10%水醇根提取物在妊娠第5–19天通过口服灌胃给予怀孕Wistar大鼠，剂量500–2000 mg/kg/天，未产生母体毒性，也无胎儿毒性。未发现母鼠体重、黄体数量、植入数、活胎数以及外部、骨骼或内脏畸形的变化。令人惊讶的是，这是文献中唯一的现代怀孕动物临床前研究。该结果证实了同一提取物在非怀孕动物急性和亚急性测试中的无毒性。
与AS根和全株提取物缺乏毒性相反，根部生物碱提取物在小鼠和大鼠中显示急性毒性效应，大鼠LD50为465 mg/kg，小鼠LD50为432 mg/kg（未注明品系）。在一项14天喂养研究中，Sprague–Dawley大鼠给予粗生物碱提取物（剂量约1 g/天）显示多种器官的病理组织学变化：肝脏中央小叶变性、肺血管充血和肾小管变性。然而，生物碱部分对根提取物总体毒性的贡献尚不清楚。Orrù等人研究不同化学组成提取物的抗炎活性和毒性时，发现生物碱富集提取物不仅抗炎效果更强，而且通过MTT细胞存活率测试显示的毒性显著低于withanolide富集提取物。这可能仅是剂量和给药途径的问题：在Malhotra等人的研究中，通过腹腔注射给予混合生物碱提取物的极高剂量（> 400 mg/kg），这与作为全根提取物口服制剂的一部分摄入的生物碱剂量不可比。
Pretorius等人比较了AS水和甲醇提取物的细胞毒性，发现甲醇提取物在MTT细胞存活率测试中对MRC-5细胞（人胚胎肺成纤维细胞系）毒性更大，他们将其归因于withaferin A和withanolide D更容易被甲醇提取。然而，在BALB/c小鼠中，单独服用withaferin A单次剂量2000 mg/kg未报告不良反应，28天亚急性毒性测试中高达500 mg/kg的剂量未报告血清化学、血液学和组织病理学的变化。Orrù等人显示，极低剂量的withanolide富集提取物在RAW 264.7细胞（源自BALB/c小鼠白血病病毒转化的巨噬细胞样细胞系）中强烈降低细胞存活率，也使用MTT测试。该测试在体外测量细胞存活率，但可能不反映口服给药后的体内毒性，且大多数动物测试表明提取物的安全性，即使那些含有高浓度withanolides的提取物：例如，标准化为35% withanolides的根提取物在大鼠中单次剂量2000 mg/kg或90天喂养1000 mg/kg/天均未显示毒性效应。
细菌回复突变测试（BRMT, Ames II测试）用于鉴定鼠伤寒沙门氏菌标准菌株中的诱变性。Kalaivani等人使用该方法测试AS根提取物，发现剂量高达5 mg/平板时无诱变效应。该研究包括使用人外周血淋巴细胞（PBLs）的染色体畸变 assay，发现浓度0.25–2 mg/mL未引起DNA相关过程紊乱的异常，这表明链断裂（clastogenesis）。此类断裂可导致染色体部分缺失、插入或重排，最终引发癌症。这种无遗传毒性通过小鼠离体测试得到证实，评估了对红细胞的影响，其中微核多染性红细胞（MNPCEs）的增加表明致裂性或由于姐妹染色单体交换导致的染色体数量异常。此类染色体畸变和微核形成发生率评估为有丝分裂指数（MI）和MNPCE百分比，提取物对两者均无影响，与载体对照组相比细胞增殖无差异。此外，N. Kumar等人使用类似人PBL assay，发现AS根提取物对过氧化氢诱导的遗传毒性具有保护作用。AS叶提取物对N-甲基-N0-硝基-亚硝基胍诱导的洋葱根尖细胞染色体畸变的诱变和遗传毒性效应提供显著保护。总之，AS提取物未诱导染色体异常或微核形成，且能够防止已知致裂剂诱导的此类事件。
两例老年男性室性心动过速病例（均康复）被归因于AS，但所涉制剂详情不可用以验证 identification，因此因果关系未证实，且无临床前证据表明AS引起心脏心律失常或其他心脏问题。
肝损伤（主要为胆汁淤积性）表现为严重黄疸和瘙痒，在冰岛5名患者中有报道。在日本，一名患者在使用标记为南非醉茄的产品（与多种抗焦虑药联用）后出现胆汁淤积性肝损伤伴黄疸。临床前测试中未报告肝毒性，除先前引用的大鼠研究外，该研究发现喂养高剂量粗生物碱提取物后出现多种毒性效应，包括肝脏中央小叶变性。withanone引起的DNA损伤被认为是肝毒性的潜在原因。withanone可与脱氧核苷和DNA形成非不稳定加合物，因此可能干扰DNA转录、复制和修复，导致遗传毒性、诱变和凋亡。然而，withanone也可与谷胱甘肽（GSH）形成加合物，GSH是涉及药物解毒的关键分子，因此应仅在高浓度时呈现毒性，当涉及GSH的保护系统不堪重负时。
临床前研究无法解释观察到的临床肝毒性，需要进一步研究。相反，多项研究发现withanolides对特定类型肝损伤具有保护作用。Vedi等人显示，AS提取物预处理保护Wistar大鼠免受溴苯诱导的损伤，显著降低肝脏标志酶、TNF-α、IL-1β、VEGF水平，并减轻组织病理学损伤。大鼠肝线粒体体外研究表明这是由于氧化应激减少。分子对接分析显示促炎介质NF-κB及其与withaferin A、withanolide D和withanolide E的相互作用参与其中。Azab等人发现，470 mg AS根提取物（含1.5% withanolides）改善Sprague–Dawley大鼠的γ辐射损伤，通过脾和肝组织的组织病理学调查证实；作者将这种保护归因于其抗氧化和抗炎效应。Khalil等人研究AS负载纳米胶囊在硫代乙酰胺诱导的肝性脑病Wistar大鼠模型中的作用，发现它们下调肝脏NF-κB表达，维持肝和脑结构，并改善行为变化。
Patel等人探索withaferin-A在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的作用，使用蛋氨酸-胆碱缺乏饮食和高脂饮食C57BL/6N小鼠模型，发现它在两种模型中预防和改善肝损伤，表现为较低血清氨基转氨酶和减轻肝脂肪变性、肝脏炎症和纤维化；此外，他们在高脂饮食组证明了瘦素非依赖性肝保护效应。Xia等人综述了withaferin-A作为急性肝损伤、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化，尤其是肝癌治疗的潜力。Withaferin-A已知在啮齿类和体外模型中保护 against 肝癌，基于实验证据和涉及的信号通路，withaferin-A选择性杀死肝肿瘤细胞 compared to 正常肝细胞。Withaferin A通过阻断有氧糖酵解抑制HEp-2细胞中肝癌肿瘤发生。
罕见AS给药后甲状腺毒症病例报道。口服根提取物（1.4 g/kg/天）给予瑞士小鼠20天，增加血清3,3′,5-三碘甲状腺原氨酸、四碘甲状腺原氨酸水平和甲状腺素，以及肝葡萄糖-6-磷酸酶活性。在丙硫氧嘧啶诱导的甲状腺功能减退雄性白化大鼠研究中报道了类似发现。Verma等人在80名健康志愿者中进行了一项安慰剂对照试验，发现300 mg AS提取物每日两次服用对甲状腺 profile 无影响。然而，在亚临床甲状腺功能减退患者中，Sharma等人显示AS治疗可能有益于正常化甲状腺指数。因此，尽管临床前证据表明南非醉茄根提取物可能刺激甲状腺活性，这是可逆的，通常无症状，且在 some cases 可能有益。该主题将在单独出版物中详细评估。
大多数关于AS的安全性测试（当按照传统原则制备时，即用水或水醇溶剂提取）表明它是一种异常安全的草药。无临床前证据支持AS在怀孕中不安全的建议，也无可靠临床证据表明它对母亲或后代有害。偶尔，民族植物学调查引用AS与“流产”和“不育”相关的特定毒性效应，但这些是特定人群或地区受访者持有的观点，未提供实证证据。
AS广泛用于治疗和预防老年人、体弱者和重症患者的炎症性、退行性和神经精神疾病，无报告问题。它在癌症预防和治疗中显示 promise，并为此目的成为深入研究的主题。AS在辅助治疗中用于增加疗效和减少放化疗毒性似乎是合理的，这些方面和机制已被全面综述。例如，纯化提取物（标准化为1.5% withanolides）保护Wistar大鼠免受阿霉素诱导的心脏毒性，进一步研究证明withaferin A在低剂量下具有心脏保护作用（体内和体外），并在AMPK-DN转基因小鼠中预防心肌缺血损伤。卵巢癌诱导心脏恶病质，导致心脏功能丧失，一项在雌性小鼠中的研究发现withaferin A在肿瘤携带NSG小鼠中挽救心脏重量并改善收缩和舒张功能障碍。
基于AS的膳食补充剂传统上由根制备，最近也来自叶。在安全 concerns 方面，值得注意的是，P. Kumar等人强调“无论根或叶，毒性效应仅在超出提取物规定安全限值（500–2000 mg/kg体重/天）的浓度下实现”。AS具有几乎无与伦比的安全记录，即使在脆弱患者群体中也有特定应用。然而，需要进一步澄清个别成分效应、剂量和患者相关条件，这些可能解释报告的临床肝毒性。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
