引言
甲状腺激素调节系统在人体生理中扮演着核心角色。一个名为p-THYROSIM的个性化模拟工具被开发出来，其旨在通过数学方式模拟人体内的甲状腺激素调节系统，从而优化针对甲状腺功能减退症患者的左甲状腺素（LT4）单药治疗以及LT4联合三碘甲状腺原氨酸（LT3）的替代疗法剂量。该模型的个性化基础在于纳入患者的个体激素水平、身高（H）、体重（W）以及性别信息。
在p-THYROSIM的后续研究和临床应用中，研究人员发现，在模拟极端体重指数（BMI）患者时，原始模型在模拟血清游离T3（FT3）浓度方面存在系统性偏差。体重偏轻的个体模拟出的FT3浓度倾向于高于预期，而肥胖个体则显示出低于预期的FT3。这一问题被追溯到原始模型在拟合血容量（Vb</sub）数据时的一个错误——即错误地拟合了合并的男女数据，而非分别拟合男性和女性数据。这促使了对模型进行更新和 refinement，包括改为独立使用身高（H）和体重（W）而非复合指标BMI，并进行了其他几项关键修改。
方法与结果
男性和女性血容量数据的分别拟合
身高（H）和体重（W）是描绘个体间体型差异的主要人体测量参数。血容量（Vb</sub）是H和W的复杂函数，随体型增大而增加。为了将这些参数纳入p-THYROSIM模型，研究人员基于一项已发表的数据集，分别为男性和女性重新拟合了Vb</sub的回归方程。该数据集包含80名男性和80名女性，涵盖了从体重过轻到肥胖的不同身体成分、身高（米）和体重（千克）。
Vb</sub被表达为相对于理想体重的百分比偏差（ΔiBW</sub）的函数，其中理想体重（iBW）本身是身高（H）和性别的函数。对男性和女性数据的分别拟合取得了良好的效果（女性R2= 0.79，男性R2= 0.76）。血浆容量（VP</sub）则通过VP</sub= Vb</sub(1 – HEM)计算，其中血细胞比容（HEM）女性近似为0.4，男性为0.45。
获得的拟合函数如下：
男性拟合函数：Vb</sub= 71.96e−0.007516 * Δiw
女性拟合函数：Vb</sub= 43.65 + 20.79e−0.01545 * Δiw+ 2.043e−0.08392 * Δiw
此外，模型还进行了简化，去除了快速交换T3隔室中T3降解速率常数（k05</sub）公式中不必要的异速生长标度，但保留了其较小的性别差异（男性高约5%）。这些修改共同消除了模型在极端BMI下的异常模拟响应结果。同时，对FT4和FT3的输出绘图函数进行了微调，使其与当前检测范围对齐。
模型的iOS实现（iPhone和iPad）
为了实现p-THYROSIM模型的广泛分发和便捷使用，研究团队开发了一个iOS应用程序。该应用使用Swift语言和SwiftUI框架构建，是一个原生移动应用，允许用户（如医疗保健专业人员）模拟甲状腺激素治疗并预测患者对这些治疗的反应。它作为一个临床决策支持工具，使用户能够在实施实际治疗前为甲状腺疾病患者模拟不同的给药策略。
用户可以在应用的输入页面输入甲状腺分泌率和肠道吸收率相对于默认值的变化，以及患者特征（身高、体重和性别）。模拟结果以图表形式展示游离T4（FT4）、游离T3（FT3）和促甲状腺激素（TSH）随时间变化的血浆浓度。应用允许可视化多种口服给药方案，并可同时在一个图表中叠加显示最多四种给药策略的结果，便于比较。
该应用将复杂的数学模型转化为Swift代码，保持了描述甲状腺激素动力学的19个隔室微分方程组。其核心数学引擎使用一个五阶龙格-库塔数值求解器来积分描述激素在不同身体隔室（包括血浆、各种器官，受垂体-大脑负反馈机制控制）中运动的生理学方程。模拟输出显示血浆激素浓度，即可测量的隔室。
适用于长期（1000天）模拟的模型和代码调整
原始的p-THYROSIM是为最多100天的模拟开发的。为了使它更适用于病程持续数月甚至数年的临床疾病，研究人员将模型中的时间单位从小时转换为天。这是通过将所有单位为每小时的分数速率常数除以24转换为每天，并将所有时间单位为小时的参数和变量乘以24来实现的。这使得模型模拟运行速度提高约24倍，并可能减少数值误差。用于1000天版本的Python代码已公开可用。
这些时间上的修改允许更真实地模拟慢性甲状腺疾病及其管理，适应与临床实践相关的时间范围内的疾病进展和治疗干预。此外，修订后的参数化确保了与长期临床随访数据的一致性，增强了p-THYROSIM在扩展预测建模方面的实用性和可靠性。
讨论
这项工作的主要目标是更新和 refine 原始p-THYROSIM的预测能力。研究人员遵循了原始目标，但改为独立使用体重（W）和身高（H）数据，而非由W和H计算得出的BMI，同时还对模型进行了其他几项关键修改，使其预测更加准确。
研究人员开发了一个非常用户友好的iOS版更新模型，使其对临床界，特别是内分泌学家，具有最大效用。作为该应用的示例临床应用，文章图示了用于用户输入和输出激素反应结果的各个页面，包括半甲状腺切除术、优化单药治疗与联合治疗的比较，以及测试多达四种不同给药或测试策略并同时显示的能力。模拟结果一致表明，联合疗法在使FT4、FT3和TSH血浆浓度恢复正常范围方面比单药治疗更有效。值得注意的是，模拟预测通常只需要在LT4基础上添加少量LT3（典型范围为5–7.5 μg）即可恢复甲状腺功能正常，很少需要更大剂量的LT3。
Python程序版本以天为单位展示了疾病进展和治疗的更长时间过程图形化表示，例如模拟一名桥本氏病患者的治疗过程，再次说明了联合给药在使所有三种激素血浆水平正常化方面的优势。
新的iOS版本即将在Apple Store上架。所有代码均已公开，可供任何人基于该模型构建适用于任何时间段的应用程序。研究团队目前正在构建另一个时间跨度达1000天的iOS应用以及一个网络版本的p-THYROSIM，以增加对该工具的访问。
