Abstract
糖尿病黄斑水肿（DME）仍是工作年龄人群视力丧失的主要原因，但其管理正经历根本性的范式转变：从高频抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）单药治疗转向更持久、多机制的治疗策略。本叙述性综述概述了截至2025年DME的药理学格局，综合了关键临床试验、近期监管批准和现有真实世界结果证据。我们审视了向减少注射次数的治疗方法的过渡，并讨论了除VEGF抑制外靶向其他生物学通路（如血管生成素-2（Ang-2，例如faricimab）、血浆激肽释放酶-激肽系统（KKS）和酪氨酸激酶（TKI）介导的信号传导）的临床原理。总体而言，新证据表明，DME的未来管理将定义为向减少注射次数、多通路治疗策略的范式转变，超越短期液体抑制，迈向更个性化、优先考虑长期持久性、安全性和功能结果的精准医学框架。
Introduction
糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病（DM）最常见的微血管并发症之一，也是糖尿病患者视力丧失的主要原因，尤其对工作年龄人群构成负担。据估计，2020年全球约有1900万人受DME影响，且随着全球DM患病率的增加，这一数字预计将上升，凸显DME为一个日益增长的公共卫生挑战。本综述旨在全面概述DME的病理生理学、当前治疗选择以及新兴药物治疗的进展。
Pathophysiology of DME
DME的发病机制涉及由慢性高血糖驱动的复杂代谢、血管和炎症紊乱网络。一个关键事件是视网膜微循环功能障碍导致血-视网膜屏障（BRB）破坏。BRB受损使得血浆液体和大分子渗漏到神经感觉视网膜中，导致黄斑增厚和囊样水肿。高血糖激活多种病理通路，包括多元醇通路、晚期糖基化终末产物（AGEs）积累、蛋白激酶C（PKC）激活和己糖胺通量增加，这些通路放大了氧化应激、促进炎症并损害细胞功能。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、激肽释放酶-激肽系统（KKS）和水通道蛋白（AQPs）的额外失调进一步促进了BRB破坏和液体失衡。血管内皮生长因子（VEGF），特别是VEGF-A，是DME的核心介质。毛细血管无灌注和组织缺氧激活缺氧诱导因子-1（HIF-1），显著上调VEGF表达。VEGF通过VEGF受体（VEGFR）-2诱导紧密连接蛋白磷酸化和降解来增加血管通透性，促进内皮增殖，并具有促炎活性——所有这些都加剧了BRB损害。VEGF的关键作用构成了大多数指南/临床实践中将抗VEGF疗法作为DME一线治疗的基础。炎症也起着至关重要的作用。升高的眼内细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A和MCP-1增强了血管通透性并促进白细胞淤滞，进一步损害BRB。在高血糖和炎症环境中，小胶质细胞和Müller细胞的激活维持了细胞因子释放、氧化应激和VEGF过度产生的恶性循环。最后，视网膜神经血管单元（包括神经元、神经胶质细胞、内皮细胞和周细胞）的功能障碍促进了疾病进展。糖尿病视网膜神经变性，以神经元凋亡和反应性胶质增生为特征，通常先于微血管损伤，突出了在DME管理中考虑神经保护的必要性。
Current Pharmacologic Therapies for DME
Anti-VEGF Agents
抗VEGF药物通过抑制VEGF与其受体的结合，从而减少VEGF介导的血管通透性和新生血管。它们仍是DME的一线疗法。目前批准或常用的抗VEGF药物包括雷珠单抗（ranibizumab）、阿柏西普（aflibercept）、康柏西普（conbercept）、布西珠单抗（brolucizumab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）。尽管有效，抗VEGF药物存在显著局限性：高治疗负担（初始每月注射和长期频繁给药导致大量时间、财务和后勤负担，导致依从性降低和较差的真实世界结果）；疗效不佳者（相当比例的患者尽管接受充分的抗VEGF治疗仍表现出持续性或难治性DME，凸显VEGF并非驱动DME的唯一通路，强调需要其他靶点）；潜在并发症（眼部不良事件主要与玻璃体内注射程序相关，而眼内炎或视网膜脱离等严重并发症罕见。全身性不良事件不常见，但在具有心血管危险因素的患者中需谨慎，因为存在与抗VEGF治疗相关的动脉血栓栓塞事件的理论风险）。
Multi-Target Agents Combined with VEGF Inhibition
Faricimab（Vabysmo）是一种双特异性IgG1抗体，同时抑制VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2），Ang-2是一种在DME中升高的应激诱导细胞因子，通过拮抗Ang-1/Tie2通路、促进内皮功能障碍和增强VEGF介导的渗漏来破坏视网膜血管稳定性。双重抑制比单独靶向VEGF提供更广泛的血管稳定作用。在YOSEMITE和RHINE试验中，faricimab实现了与阿柏西普相当的视力和解剖学结果，同时使许多患者的给药间隔延长至最多12-16周，显著降低了治疗负担，且安全性相似。Faricimab于2022年获FDA批准，为DME引入了新颖的双通路策略，具有改善依从性和长期疾病控制的潜力。
Corticosteroids
皮质类固醇发挥强大的抗炎、抗通透性和抗增殖作用，使其成为DME的重要治疗选择，特别是在对抗VEGF治疗反应不佳或短暂的患者中。目前可用于DME的皮质类固醇包括曲安奈德（TA）、地塞米松和氟轻松醋酸酯（FA），通过玻璃体内注射或缓释植入剂给药。皮质类固醇的使用需要平衡疗效和安全性。虽然它们为抗VEGF反应不足的患者提供了重要益处，并通过缓释制剂显著降低了治疗频率，但其白内障和眼压（IOP）升高的风险主要限制其用于二线治疗或精心选择的患者群体。
Emerging Therapies for DME
Next-Generation Anti-VEGF Therapies
雷珠单抗端口输送系统（Susvimo）是一个可再填充的小型眼内植入物，可维持治疗性药物浓度，同时显著减少传统玻璃体内注射的频率。PAGODA研究显示，每六个月补充一次的Susvimo与每月玻璃体内雷珠单抗注射相比，一年视力增益相当。KSI-301（Tarcocimab tedromer）是一种抗体-生物聚合物偶联物，结合了人源化抗VEGF-A IgG1抗体和磷酸胆碱聚合物，其大分子亲水聚合物延长了玻璃体内半衰期，可实现4-6个月的给药间隔。OPT-302（Sozinibercept）是一种融合蛋白，与VEGF-C/D结合，防止VEGFR-2/3激活，旨在补充抗VEGF-A疗法以实现全面的VEGF通路抑制。
Multi-Target Biologics Combined with Anti-VEGF Activity
IBI-302（Efdamrofusp alfa）是一种双特异性融合蛋白，靶向VEGF和补体成分C3b/C4b。RC28-E（Tanvudepcimab）靶向VEGF和成纤维细胞生长因子（FGF）。AG-73305靶向VEGF和整合素。KSI-501（Tabirafusp tedromer）靶向VEGF和IL-6。
Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs)
GB-102是舒尼替尼（sunitinib）的可生物降解玻璃体内缓释制剂，通过抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）来抑制血管生成和炎症反应。OTX-TKI（Axpaxli）是阿西替尼（axitinib）的玻璃体内植入剂，使用可生物降解的Elutyx水凝胶平台，可实现6-12个月的稳定眼内释放。EYP-1901（Duravyu）是一种基于Durasert E可生物降解平台的缓释TKI植入剂，以vorolanib为活性成分，单次注射后可提供6-9个月的广谱抗VEGF/PDGF效果。PAN-90806（PanOptica）是一种小分子TKI滴眼液，每日一次给药。KHK4951（Tivozanib）是一种含有替沃扎尼（tivozanib）的纳米晶TKI滴眼液。D-4517.2（Migaldendranib）是一种羟基树枝状聚合物治疗制剂，递送小分子TKI migaldendranib，可通过皮下或口服给药。
Next-Generation Corticosteroids
OXU-001是一种长效地塞米松微球（Dexaspheres）制剂，通过Oxulumis发光微导管输送至脉络膜上腔（SCS），旨在维持视网膜/脉络膜中的持续药物浓度，同时显著减少对眼前段结构（如晶状体和小梁网）的暴露。IBE-814 IVT是一种长效地塞米松前药植入剂，基于Epidel平台，单次玻璃体内注射后，以零级速率发生表面侵蚀，连续释放活性地塞米松6-9个月。OCS-01（Oculis）是一种高浓度地塞米松眼用混悬液，通过OPTIREACH纳米化技术配制，使用环糊精作为增溶赋形剂，局部给药于结膜囊，可穿透血-视网膜屏障到达后部视网膜。
Gene Therapy
ADVM-022（Ixo-Vec）使用玻璃体内AAV2.7m8载体编码阿柏西普，实现长期视网膜节细胞和RPE细胞分泌阿柏西普。ABBV-RGX-314采用NAV-AAV8载体，携带编码雷珠单抗样抗VEGF Fab片段的基因，通过视网膜特异性启动子，在视网膜细胞中持续分泌抗体。4D-150利用工程化AAV R100载体，携带两个基因序列：阿柏西普和靶向VEGF-C的miRNA，旨在通过单次玻璃体内注射同时抑制VEGF-A/B/C和PLGF。FT-003采用修饰的AAV载体编码阿柏西普样蛋白，玻璃体内给药后，转导的视网膜细胞稳定表达抗VEGF蛋白。
Other Therapies
非诺贝特（Fenofibrate）是一种广泛使用的口服贝特类药物，可激活PPAR-α，抑制促炎细胞因子，下调VEGF并抑制视网膜神经元凋亡。大型试验表明其对糖尿病眼有保护作用。BCX4161（Avoralstat）是一种血浆激肽释放酶抑制剂（PKI），抑制血浆激肽释放酶活性，减少缓激肽产生和下游炎症。RZ402是另一种PKI，口服给药可抑制视网膜血管渗漏和白细胞淤滞。UBX1325（Foselutoclax）是一种BCL-xL小分子抑制剂，通过衰老细胞清除（senolytic）机制选择性消除视网膜微血管中的衰老细胞，从而减少炎症和血管渗漏。
Discussion
DME的药物治疗正在从频繁、负担重的抗VEGF单药治疗转向优先考虑持久性和多通路抑制的策略。最直接的影响是治疗间隔的延长。临床实践正从第一年标准8-12次注射过渡到使用高剂量阿柏西普8毫克和faricimab在维持期每年约3-4次治疗的现实预期。输送创新进一步推进了这一轨迹。追求强效的眼内治疗不应忽视疾病的系统性驱动因素。明显的抗VEGF治疗假性耐药常见于系统性危险因素未受控制的患者。创新必须与严格的安全性评估相匹配。随着各疗法疗效趋于一致，安全性、耐受性和输送可靠性可能成为采用的主要决定因素。DME的“一刀切”方法日益不可行。越来越多的证据支持表型指导的治疗，根据生物标志物和疾病特征选择治疗方案。
Conclusion
DME的治疗格局已从简单的VEGF阻断演变为一个复杂的持久性和精准性系统。本综述得出三个关键结论：持久性是新的基准（主要临床目标已从最大化视力增益转变为以可持续的频率维持这些增益）；安全性决定采用（随着疗效在各药物间趋于稳定，新药和输送系统的独特安全性特征将驱动治疗选择）；整体整合至关重要（药物治疗不能孤立成功。最佳的视力保存需要将先进疗法与严格的系统性代谢控制以及对机械性病理的及时手术干预相结合）。通过拥抱这些原则，临床医生可以驾驭不断扩大的DME治疗选择，提供不仅前沿，而且以患者为中心并长期可持续的护理。
