小檗碱通过PPAR-γ/mTOR/HIF-1α信号通路调节巨噬细胞的表型，从而缓解DSS诱导的结肠炎

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小檗碱通过PPAR-γ/mTOR/HIF-1α信号通路调节巨噬细胞的表型，从而缓解DSS诱导的结肠炎

时间：2026年2月14日

来源：Journal of Ethnopharmacology

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黄连素通过PPAR-γ/mTOR/HIF-1α通路调控M2巨噬细胞极化改善溃疡性结肠炎。

作者：龙贺、钟卓泰、刘凤斌、文书婷

广州中医药大学第一附属医院，中国广州白云路16号，510000

摘要

民族药理学相关性

小檗碱（BBR）是一种从黄连（Coptis chinensis Franch.）和南蛇床（Phellodendron chinense C.K. Schneid.）中提取的异喹啉类生物碱，传统上被广泛用于治疗急性和慢性腹泻及腹胀。在现代医学实践中，小檗碱也被用于缓解溃疡性结肠炎（UC）的腹泻症状。然而，其潜在的作用机制尚未完全阐明。

研究目的

本研究旨在探讨小檗碱对M2型巨噬细胞极化的调节作用，并阐明其背后的机制。

材料与方法

通过硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导小鼠结肠炎模型，并给予小檗碱治疗。利用流式细胞术和免疫荧光技术检测结肠组织中M2型巨噬细胞的分布。此外，采用Seahorse实时细胞代谢分析技术测量在M2型巨噬细胞极化条件下培养的RAW264.7细胞的耗氧率。通过Western blotting和免疫组化技术检测蛋白质水平。最后，使用GW9662进行反向验证实验。

结果

小檗碱显著缓解了小鼠结肠炎，并使炎症巨噬细胞向M2型极化。此外，小檗碱显著促进了结肠炎小鼠中过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPAR-γ）的表达。体外实验表明，小檗碱显著增强了M2型巨噬细胞的极化，并增加了在M2型巨噬细胞极化条件下培养的RAW264.7细胞的耗氧量和ATP生成。然而，在体内和体外实验中，应用GW9662后，小檗碱对M2型巨噬细胞极化和mTOR/HIF-1α通路的调节作用被消除。

结论

小檗碱通过PPAR-γ/mTOR/HIF-1α通路显著促进M2型巨噬细胞的极化，进一步证实了其在溃疡性结肠炎临床治疗中的潜在价值。

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种以结肠炎症为特征的慢性肠道疾病（Gao等人，2022年）。UC的发病机制涉及免疫反应、遗传倾向和环境因素的复杂相互作用（Mayer等人，2023年）。巨噬细胞已成为UC治疗的有希望的目标（Fultz等人，2019年）。M1型巨噬细胞具有促炎特性，会通过引发肠道炎症导致肠道黏膜损伤（Han等人，2022年；Lu等人，2021年）。研究表明，M1型巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）在UC患者的肠道黏膜中显著升高，从而加剧了长期的炎症反应（Nakase等人，2022年）。相比之下，M2型巨噬细胞具有抗炎特性，与炎症消退和组织修复密切相关（Meli等人，2019年）。M2型巨噬细胞可以分泌抗炎细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）（Yaghoubi等人，2022年），这些细胞因子可以抑制炎症反应（Qin等人，2023年），减少IL-1β和TNF-α的释放，减轻肠道炎症，并为肠道黏膜修复创造稳定的微环境。与健康个体相比，UC患者的结肠组织中M2型巨噬细胞数量减少（Sun等人，2020年）。因此，促进M2型巨噬细胞的极化已成为UC治疗的一个有前景的策略（Liu等人，2021年）。

线粒体能量代谢对巨噬细胞表型的调节至关重要。线粒体代谢的动态特性使得巨噬细胞能够在M1型和M2型之间转换，这取决于被激活的具体代谢途径（Guo等人，2021年）。例如，M1型巨噬细胞主要依赖糖酵解，其三羧酸（TCA）循环受到干扰，导致代谢物（如琥珀酸）的积累，从而通过激活缺氧诱导因子1-α（HIF1α）促进炎症。相比之下，M2型巨噬细胞主要利用线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。在活化的M1型巨噬细胞中，线粒体OXPHOS受到抑制，从而阻碍其向M2型极化的转变（Bohaud等人，2022年）。增强线粒体OXPHOS可以促进M1型巨噬细胞向M2型极化的转变（Deng等人，2022年）。过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPAR-γ）在UC治疗中作为关键的信号枢纽，介导抗炎信号（Venkataraman等人，2021年）。此外，PPAR-γ还参与线粒体能量代谢，尽管其具体机制尚未完全阐明（Lee等人，2022年）。最近的研究表明，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）/HIF-1α通路可能有助于促进糖酵解向OXPHOS的转换，从而激活小胶质细胞（Baik等人，2019年）。因此，PPAR-γ通过mTOR/HIF-1α通路调节巨噬细胞表型的潜在作用仍有待进一步研究。

小檗碱（BBR）是一种从黄连（Coptis chinensis Franch.）和南蛇床（Phellodendron chinense C.K. Schneid.）中提取的中药化合物，数千年来一直被用于治疗急性和慢性腹泻（Li等人，2021年；Wang等人，2022年）。现代药理学研究证实小檗碱具有抗炎作用，并已被开发用于治疗UC（Mustafa等人，2020年），但其作用机制尚不清楚。在本研究中，我们探讨了小檗碱对UC的保护作用。数据表明，小檗碱可以通过促进M2型巨噬细胞的生成来有效促进结肠炎小鼠模型的黏膜愈合，这一过程由PPAR-γ调控。

实验部分

实验动物

从广东省医学实验动物中心购买8-10周大的CB7BL/6J雄性小鼠，并在广州中医药大学第一附属医院的无病原体动物中心进行适应训练。所有动物实验程序均获得了该校伦理委员会的批准（伦理批准号：GZTCMF1-2024004）。

结肠炎的诱导及小檗碱治疗

小鼠的饮用水中添加了2.3%的硫酸葡聚糖钠（DSS）。

小檗碱对DSS诱导的结肠炎具有保护作用

为了确定小檗碱的抗炎作用，我们建立了DSS诱导的结肠炎小鼠模型，每天给予小鼠50 mg/kg或100 mg/kg的小檗碱，或200 mg/kg的5-氨基水杨酸（5-ASA）。与饮用普通水的小鼠相比，接受小檗碱治疗的小鼠体重减轻和结肠长度变化显著（图1A–C）。接受小檗碱治疗的小鼠与未接受治疗的小鼠在苏木精-伊红（HE）染色和组织学评分上也存在显著差异。