自1965年发现顺铂(CDDP)具有显著的抗肿瘤活性以来，基于铂的抗癌药物已成为临床常用的抗肿瘤药物[1]、[2]。然而，在给药过程中，肿瘤细胞会发展出多种防御机制，通过减少铂类药物在细胞内的积累、改变凋亡信号通路和DNA修复机制来减轻细胞毒性，最终导致治疗耐药性[3]、[4]。此外，基于铂的抗癌药物长期使用后常伴随严重的全身毒性，包括肝毒性、肾毒性和神经毒性，这导致剂量减少或治疗中断[5]、[6]。因此，开发能够增强基于铂的抗癌药物疗效并降低毒性的创新方法对于扩大其临床应用具有重要意义。
为了克服这些限制，已经开发并研究了多种策略，如药物组合或肿瘤靶向递送系统。然而，这些策略经常受到不可预测的药物相互作用或大分子诱导的免疫反应的阻碍[7]、[8]、[9]。另一方面，人们越来越关注利用新型铂(IV)复合物。一方面，八面体铂(IV)复合物表现出更高的化学惰性，从而减少了铂(IV)复合物与细胞内生物分子（如蛋白质和DNA）之间的过早反应。另一方面，铂(IV)复合物可以在轴向位置容易地与其他非活性或生物活性基团结合，赋予其肿瘤靶向能力，并可通过还原剂（如抗坏血酸、GSH）高效激活，释放铂(II)试剂和所需的轴向配体[10]、[11]。近年来，报道了许多新型铂(IV)复合物（图1），例如天然产物Formononetin-铂(IV)、Imidazoquinoline-铂(IV)、Ligustrazine-铂(IV)、DFX-铂(IV)[12]、[13]、[14]、[15]。这些复合物显示出强大的抗肿瘤活性，但很少有进入临床应用阶段。因此，仍需要进一步的研究和大量努力。最近，铁死亡被认作是一种非凋亡形式的调控性细胞死亡(RCD)，可由铁稳态失调和脂质过氧化物(LPO)的致命积累引发[16]、[17]。通常，化疗耐药性与凋亡信号通路缺陷有关[18]、[19]。因此，铁死亡提供了一种诱导细胞死亡的新机制，从而克服化疗耐药性。大量研究表明，铁死亡可以逆转传统化疗药物的耐药性[20]、[21]、[22]。因此，基于铁死亡机制开发新型铂(IV)复合物可能是一种有效的策略来应对CDDP耐药性。
迄今为止，已发现多种参与铁死亡的信号通路，包括抑制半胱氨酸/谷氨酸转运体(xCT)-谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)信号通路、破坏细胞内铁的稳态以及调节其他转录因子（如p53、NRF2）[23]、[24]。与正常癌细胞相比，CDDP耐药性癌症中的xCT表达水平显著升高[25]、[26]、[27]。因此，xCT抑制剂引起了广泛关注，并被证明是逆转CDDP耐药性的有希望的策略之一。此前有研究报道柳氮磺胺(SAS)能显著增强胆管癌、结直肠癌、膀胱癌和CDDP耐药性头颈癌的CDDP化疗敏感性，但这些研究主要集中在药物组合方案上[28]、[29]、[30]。因此，为了开发新型诱导铁死亡的铂(IV)复合物，本研究打算将SAS衍生物引入铂(IV)复合物的轴向位置。合成的新型铂(IV)复合物将具有以下优势：(1)以单一实体形式递送SAS衍生物和铂，避免传统铂(II)试剂的全身毒性；(2)通过细胞内还原物质激活，释放配体和相应的铂(II)复合物；(3)实现多靶点抗癌机制。目标铂(IV)复合物合成完成后，对其逆转CDDP耐药性的体外和体内机制进行了研究。
