碘化三苯基磷鎓作为双重抗菌和抗生物膜剂，用于对抗痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）

时间：2026年3月8日

来源：Journal of Drug Delivery Science and Technology

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抗痤疮新策略：碘甲基三苯基膦盐（IMTPPI）作为高效低毒抗生物膜剂

韩国庆尚北道庆山市大鹤路280号，岭南大学化学工程学院，邮编38541

摘要

与生物膜相关的Cutibacterium acnes感染——从寻常痤疮到植入物失败——对抗生素具有显著的耐受性，这需要新的治疗策略。本研究评估了三苯基膦（TPP）衍生物作为抗菌和抗生物膜剂的效果。我们对22种TPP衍生物进行了针对C. acnes ATCC 6919的筛选。其中最有效的化合物是碘甲基三苯基膦碘化物（IMTPPI），对其作用机制、安全性以及计算机模拟药代动力学进行了研究。IMTPPI在≥5 μg/mL浓度下可实现完全的生物膜抑制，在2 μg/mL浓度下也能显著抑制生物膜形成，其效力是水杨酸、壬二酸或过氧化苯甲酰等常用抗痤疮药物的10至100倍。该化合物能减少细胞外聚合物的产生，增加细胞膜的亲水性，抑制卟啉的生成，并在抗生物膜剂量下诱导18至20倍的活性氧（ROS）产生。在≤20 μg/mL的浓度下，IMTPPI对HaCaT细胞无细胞毒性，在植物和线虫模型中表现出良好的耐受性（安全性约为10倍）。ADMET分析预测其具有较好的皮肤渗透性，并且比原始TPP具有更低的环境毒性。IMTPPI是一种高效的多靶点抗生物膜剂，能够在低于最小抑制浓度（MIC）的水平上选择性地破坏C. acnes的毒力，同时保持广泛的安全性并减少对生态环境的影响。这些发现表明，碘化TPP衍生物是治疗寻常痤疮和其他与生物膜相关的革兰氏阳性感染的有希望的候选药物。

引言

寻常痤疮是皮肤病学中最常见且最难治疗的慢性炎症性疾病之一，估计有6.5亿人受到影响1,2。虽然常被视为一种外观问题，但它对青少年和年轻人造成了显著的心理和社会负担3,4。Cutibacterium acnes（曾称为Propionibacterium acnes⁵）是一种革兰氏阳性厌氧菌，是痤疮发病的主要致病菌6,7。除了皮肤问题外，C. acnes还越来越多地与脊柱植入物、假体关节和神经外科器械的延迟发作性生物膜感染相关8,9,10。这种细菌能够在皮肤和非生物表面上形成致密的、难以清除的生物膜，给治疗带来了巨大挑战，通常需要手术干预和长期抗生素治疗。

生物膜中的细菌种群对抗生素的耐受性可能比浮游状态的细菌高1000倍11,12，而且C. acnes对大环内酯类、克林霉素和四环素等药物的耐药性正在增加13,14。此外，目前批准的疗法中很少有能够选择性抑制C. acnes而不影响整体皮肤微生物群的药物15,16。这些局限性凸显了迫切需要具有新作用机制和效果的替代疗法，尤其是针对耐药菌株17,18,19,20。

三苯基膦（TPP）衍生物是一类亲脂性的膦盐，最初是为针对线粒体的癌症治疗而开发的18,21。这些化合物通过膜电位依赖性的吸收机制在带负电的生物膜中积累，这一过程受Nernst方程的调控22,23。在癌症研究中，TPP衍生物被用于将细胞毒性物质输送到高度极化的肿瘤线粒体中24,25，并且已经报道了烷基侧链长度与细胞内输送之间的结构-活性关系27。它们离域的阳离子电荷、两亲性以及高膜通透性表明它们可能与细菌膜发生选择性相互作用——尤其是在具有相似膜电位的革兰氏阳性菌中27,28。

据我们所知，这是首次研究TPP衍生物作为抗菌和抗生物膜剂对抗C. acnes的效果。在我们团队以及其他团队之前关于吲哚和脂肪酸基骨架的研究基础上29,30,31，我们筛选了22种不同的TPP衍生物，探索了一种新的抗菌策略。我们还研究了所选化合物的表型反应，为基于TPP的抗生物膜疗法的转化开发奠定了基础。

细菌菌株和培养条件

本研究使用了从韩国首尔微生物培养中心获得的C. acnes KCCM 41747菌株（ATCC 6919）。首先，将该菌株接种在强化梭菌培养基（RCM）琼脂平板上并培养一周以获得单菌落，然后将菌落接种到液体RCM中再培养一周，用于后续实验。所有培养均在37°C下进行，条件为静态厌氧环境

TPP衍生物库筛选发现IMTPPI是一种强效的抗生物膜剂

对22种TPP衍生物进行抗C. acnes生物膜的筛选显示，在2 μg/mL和10 μg/mL浓度下均表现出多样的抗生物膜活性（图1A）。在2 μg/mL浓度下，几种化合物显示出显著的生物膜抑制作用，包括化合物#3、5、10、12、14、15–19、21和22（p < 0.05）。相比之下，化合物#8、11和20在10 μg/mL浓度下没有抗生物膜效果，这表明单磷离子骨架可能比双磷离子类似物具有更好的活性。

讨论

C. acnes引起的生物膜相关感染的临床负担日益加重，同时抗生素耐药性也在上升，现有局部治疗方法存在局限性，因此需要新的治疗策略。本研究发现IMTPPI是一种强效的抗菌和抗生物膜剂，在低于最小抑制浓度（MIC）的情况下就能实现几乎完全的生物膜抑制，其效力是水杨酸、壬二酸等常用抗痤疮药物的10至100倍

结论

总之，IMTPPI是一种新型的多靶点抗生物膜剂，在低于抑制浓度的条件下即可对C. acnes起作用。其广泛的表型影响、结构选择性和良好的安全性使其有望进一步开发成治疗痤疮和其他生物膜相关感染的外用药物。更广泛地说，这些结果表明TPP衍生物是针对持久性革兰氏阳性病原体的有前景的治疗平台。

作者贡献声明

萨切拉·安古尔马杜瓦（Sacheera Angulmaduwa）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。金永圭（Yong-Guy Kim）：撰写——审稿与编辑，可视化处理，验证，软件使用，资源协调，项目管理，方法学设计，实验实施，资金筹集，数据分析，概念构思。梁敏辉（MinHwi Sim）：方法学设计，实验实施。郑惠珍（Hyejin Jeon）：方法学设计，实验实施。李真泰（Jintae Lee）：撰写——审稿与编辑，验证，监督，资源协调，资金筹集。李镇亨（Jin-Hyung Lee）：撰写——审稿