GLP-1RA与SGLT2i在代谢综合征（MASLD）和2型糖尿病中的心血管结局：真实世界证据

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）合并2型糖尿病（T2D）患者中，通过倾向得分匹配分析发现GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）较SGLT2抑制剂（SGLT2is）显著降低主要心血管不良事件（MACCE）风险（HR 0.86, 95%CI 0.80-0.92），且对心衰、心肌梗死、卒中及全因死亡率均有改善，结果经敏感性分析验证。

杨春琪|吴正彦|程雅云|张玄远|王素宏|冯一澈|郭兴涛|余明隆|张伟婷

台湾台南市奇美医疗中心内科肝胃肠病学部

摘要

背景

患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2D）的患者具有较高的心血管风险。GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是否能够提供与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）相当的心血管保护作用仍不确定。

方法

我们利用TriNetX全球健康研究网络，对2017年至2025年间开始使用GLP-1 RAs或SGLT2is的MASLD和T2D成人患者进行了回顾性队列研究。通过倾向评分匹配来平衡人口统计学特征、合并症、用药情况和实验室指标。结果分析采用Cox比例风险模型、Kaplan–Meier曲线、里程碑分析、阴性对照结果和E值估计。应用目标试验模拟原则以减少不真实时间和混杂偏倚。

结果

匹配后，共有52,094名患者纳入研究（平均年龄58.5岁；49.7%为女性），中位随访时间为3.0年。与SGLT2is相比，使用GLP-1 RA的患者发生重大不良心血管和脑血管事件的风险较低（HR 0.86，95% CI 0.80–0.92；p < 0.001）。心力衰竭、心肌梗死、中风和全因死亡率的风险也显著降低。各敏感性分析的结果一致。

结论

在MASLD和T2D患者中，GLP-1 RA治疗与SGLT2is相比，与更低的心血管事件风险相关，为这一人群提供了真实的比较证据。

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病，是全球最常见的慢性肝病，其范围从单纯性脂肪变性到晚期纤维化、肝硬化和肝相关死亡[1]、[2]、[3]。2型糖尿病（T2D）患者的患病率尤其高，这突显了胰岛素抵抗在MASLD发病机制和进展中的核心作用[4]、[5]。除了肝脏疾病外，MASLD还会增加心血管（CV）风险，包括冠状动脉疾病、中风、心力衰竭和致命性CV事件，使其成为典型的多器官心血管代谢疾病[6]、[7]、[8]。

在降糖疗法中，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）和GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）改变了T2D的治疗[9]、[10]、[11]。大型CV结局试验表明，SGLT2is在心力衰竭和肾脏结局方面具有特别一致的好处，并能降低广泛T2D人群中的CV死亡或心力衰竭住院复合风险[9]、[10]、[11]。GLP-1 RAs能显著减少动脉粥样硬化事件并改善T2D或高风险患者的生存率[11]、[12]。然而，在MASLD背景下，GLP-1 RAs和SGLT2is的益处可能有所不同，因为GLP-1 RAs还能带来临床意义上的体重减轻、改善胰岛素抵抗并减少肝脏脂肪变性[13]、[14]、[15]；而SGLT2i则有助于调节体重、血流动力学、底物利用、炎症以及肠道-肝脏-心脏轴[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。随机试验和荟萃分析显示，这两种药物都能改善肝脏脂肪和代谢状况，但由于疾病进展缓慢及活检限制，对长期肝脏结局的影响仍不明确[20]、[21]、[22]。相比之下，CV事件在MASLD中更为常见，且很大程度上决定了预后，因此它们是评估治疗效果的重要终点[1]、[2]、[3]。尽管先前的回顾性研究表明这两种药物对肝脏和CV都有益处，但直接比较GLP-1 RAs与SGLT2i在MASLD和T2D中的头对头数据尚缺乏[23]、[24]。因此，我们利用TriNetX网络的数据进行了多机构、倾向评分匹配的分析，以比较MASLD和T2D成人新使用者使用GLP-1 RAs和SGLT2is后发生重大不良心血管和脑血管事件（MACCE）的风险。我们预先指定了阴性对照和敏感性分析，并根据肝脏疾病严重程度、肥胖分类和血糖控制的代理指标计划了亚组和交互作用测试，以评估MASLD相关生物学因素是否会影响这两种治疗类别之间的MACCE风险比较。

数据来源

这项回顾性队列研究使用了TriNetX平台的数据，该平台是一个联邦化的全球健康研究网络，可访问来自北美和南美、亚太欧洲、中东及非洲19个国家162家医疗机构的约1.91亿患者的电子健康记录，包括诊断、检查、用药、实验室值和基因组信息。

基线人口统计学特征

2017年1月至2025年7月期间，共确定了49,425名新使用的GLP-1 RA患者和31,543名新使用的SGLT2is患者，他们均患有T2D和MASLD（图1）。经过1:1倾向评分匹配后，每组各有26,047名患者用于比较分析。匹配前，GLP-1 RA组患者年龄更年轻（平均55.2岁[标准差12.6岁] vs 59.1岁[标准差12.7岁]），女性比例更高（60.8% vs 43.9%），超重或肥胖的比例也更高（50.0% vs 32.2%），以及血脂异常、肝纤维化的比例也更高。

讨论

这项包含80,968名MASLD和T2D患者的大型真实世界队列研究表明，与SGLT2is相比，GLP-1 RA与较低的MACCE发生率相关。尽管先前的研究提示肝脏功能障碍与心血管疾病之间存在潜在联系[29]、[30]，但我们的分析提供了大规模的真实世界证据，支持GLP-1 RA使用与这一人群中观察到的较低心血管风险之间的关联。观察到的MACCE和心肌梗死的减少表明……

结论

这项大规模的真实世界头对头研究发现，与SGLT2is相比，GLP-1 RA治疗与T2D和MASLD患者中较低的MACCE风险相关。这些发现为GLP-1 RAs和SGLT2is在这一人群中的心血管结局提供了真实的比较证据。需要进一步的前瞻性和机制研究来明确因果关系并定义这些关联的临床意义。

研究方案

未公开。

统计代码

所有统计分析，包括倾向评分匹配和Cox比例风险建模，均使用TriNetX Analytics平台内置的分析功能完成，该平台不允许导出可执行代码。

CRediT作者贡献声明

杨春琪：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目管理、数据整理、概念构思。吴正彦：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、软件使用、资源协调、方法学设计、资金获取、概念构思。程雅云：数据验证、监督、软件使用。张玄远：数据验证、监督、软件使用。王素宏：监督、软件使用、资源协调。冯一澈：监督、软件使用、资源协调。郭兴涛：

资助

本工作得到了奇美医疗中心的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文报告工作的财务利益或个人关系。