引言：从“沉默杀手”到治疗明星的蜕变
数十年来，一氧化碳（CO）一直被视作有毒的环境污染物，是煤矿、家庭燃煤取暖等场景中多起意外中毒事件的“元凶”。然而，这种认知主要源于其全身性暴露导致血液携氧能力受损的毒性。本综述旨在揭示，当通过精巧的给药策略将全身暴露最小化、并将CO精准递送至病变组织局部时，这种生理性气体递质所展现的巨大治疗潜力。CO的分子式早在1800年即被发现，其内源性存在则于1923年首次在人类血液中检测到。直到1960年代，研究者才发现CO是人体血红素降解过程中的内源性产物，并于1968年明确了血红素加氧酶（HO）是催化这一过程的关键酶，产物包括胆绿素、游离铁和CO。如今，CO与一氧化氮（NO）、硫化氢（H2S）一同被认定为生理性气体递质，作为一种可扩散的内源性分子介导旁分泌和自分泌信号。自1990年代末至2000年代初，CO开始作为治疗剂进入研究视野，实验研究证明了低剂量CO在器官移植以及脓毒症、缺血再灌注损伤、炎症性肠病、肺动脉高压等多种疾病模型中的多效性作用。
源于环境毒性的CO递送启示
CO的毒性主要源于其与血红蛋白（Hb）的高亲和力（约为氧气的234倍），导致形成碳氧血红蛋白（COHb），降低血液的氧运输能力，引发组织缺氧。神经症状通常在COHb约16%时出现，严重且部分不可逆的症状出现在约20%，致死率在约67%左右。因此，CO毒性与其在血液中形成的COHb水平密切相关。基于这些数据，临床CO使用的治疗窗通常被限制在约10% COHb的上限以下，而美国食品药品监督管理局（FDA）为临床研究设定的安全限值为14% COHb。急性和慢性暴露数据共同为CO的临床使用划定了安全边界，也凸显了CO疗法的“两难境地”：全身性递送（如吸入或注射CORMs）即使处于治疗范围（~10% COHb）内，也可能伴随副作用。因此，本综述的核心转向局部暴露策略，旨在最小化对氧气运输的损害，同时最大化病变组织的局部暴露。
内源性CO的产生与信号效应
内源性CO主要由血红素经HO酶催化降解而产生，此过程需消耗NADPH和氧气，并等摩尔生成CO、胆绿素和二价铁离子。HO有两种亚型：应激诱导型血红素加氧酶1（HO-1）和组成型表达的血红素加氧酶2（HO-2）。HO-1可在炎症、氧化应激、缺氧等多种刺激下迅速上调。这种局部的、瞬时的HO-1诱导使得CO能够在受影响组织内直接发挥作用，主要扮演局部而非全身的信使角色，调控炎症、氧化还原信号、血管张力和线粒体功能。
CO通过结合蛋白质中的还原态血红素基团来发挥其信号活性，调节包括MAPK-p38、NF-κB、PI3K/Akt、STAT3以及可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）/cGMP在内的众多信号通路。其效应具有剂量和细胞类型依赖性。高浓度时，CO主要作为窒息剂，因其与Hb强力结合并抑制线粒体细胞色素c氧化酶。低浓度时，CO优先与高亲和力的血红素蛋白（如神经球蛋白、肌红蛋白）结合。不同细胞对CO的响应各异：在内皮细胞中，CO具有血管保护作用；在心肌细胞中，可对抗缺血再灌注损伤；在免疫细胞中，能抑制促炎细胞因子产生；在神经元中，可减少氧化应激并支持线粒体生物合成。
自然界也为CO治疗提供了灵感。例如，北象海豹维持着约8.7%的基础COHb水平，这高于许多吸烟者，这种适度的COHb水平可以增加Hb的氧亲和力，在屏息期间保存氧气储备，并抵御缺血再灌注损伤。动物在应对缺氧等环境挑战时调节内源性CO产生的能力，为针对性的局部CO治疗策略提供了生物仿生学设计原则。
CO独特的药代动力学特征
CO化学性质稳定，在体内不被酶降解。由于其非极性和小分子特性，CO可以被动扩散进入相邻细胞。CO在体内的生物学半衰期因组织和物种而异，在常氧条件下的人体吸入研究中可达300分钟。CO主要由Hb携带，作为动态储库调节游离CO水平。Hb与CO的结合存在“玻尔效应”：在缺氧或酸性条件下，Hb向低亲和力状态转变，从而释放CO；而在常氧和碱性条件下，高亲和力状态稳定，促进CO的重新结合。因此，有观点认为CO浓度可以受到组织特异性调节。
CO的药代动力学具有组织依赖性，扩散屏障、组织灌注和不同的储存能力决定了CO是局限于局部还是进入全身循环。对于低渗透性组织（强扩散屏障），CO递送可设计为快速释放，因为这些屏障能将CO限制在局部，实现高局部暴露的同时限制全身摄取。而对于高渗透性和灌注良好的组织，CO的全身摄取增加，因此需要先进制剂（如纳米颗粒和刺激响应系统）来实现可控的局部CO释放。测量局部CO浓度的技术（如使用合成血红蛋白模型复合物或荧光探针）目前多限于离体研究，建立局部暴露与药效的关系是临床转化面临的一个挑战。
CO化合物与递送策略
CO的递送可以通过吸入或分子载体实现。虽然吸入可以提供直接且特征明确的全身暴露，但CO释放分子（CORMs）提供了一种非气态的替代方案。最初的CORMs由Motterlini等人以过渡金属羰基配合物的形式引入，例如基于钌的CORM-2和CORM-3，以及基于锰的CORM-401。与CO吸入相比，CORMs可以直接转化为制剂并局部给药，使其成为有潜力的实验替代品，并促进了CO信号通路的机制研究。然而，其显著的疗效和安全性限制也影响了其转化潜力。
为了克服第一代CORMs的局限性，并实现更精准的递送，研究者们开发了先进的载体平台。主要包括：
- 1.
纳米颗粒系统：将CORMs封装在聚合物（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物-PLGA）、介孔二氧化硅或金属有机框架（MOFs）等纳米颗粒中，可实现缓释、靶向递送，并保护CORM在到达靶点前降解。
- 2.
水凝胶与支架：将CORMs整合到水凝胶或生物材料支架中，适用于局部填充或涂层，例如用于伤口愈合或心血管支架，实现病灶部位的持续CO释放。
- 3.
刺激响应系统：这些系统的CO释放由特定病灶微环境触发，如活性氧（ROS）、酶（如谷胱甘肽）、pH值或光。这能进一步提高递送的特异性和安全性。
- 4.
气体捕获材料：使用特殊的材料（如气体包埋材料）来负载和控释CO气体本身，为口服或局部给气提供了新途径。
临床前研究已经展示了局部CO递送策略在多种疾病模型中的潜力，包括中风、缺血再灌注损伤、急性肺损伤、炎症性肠病、移植和脓毒症等。这些研究通常报告了抗炎、抗凋亡、细胞保护和抗氧化等方面的益处。
结论与展望
CO作为一种内源性气体递质，拥有从抗炎、细胞保护到血管调节等多重治疗潜力。然而，将其转化为安全有效的疗法，关键在于解决其治疗窗狭窄的问题——即平衡局部治疗效应与全身毒性风险。本综述论证了实现这一目标的核心在于从全身给药范式转向局部递送策略。通过利用CO释放分子（CORMs）并将其纳入先进的递送系统（如纳米技术、刺激响应材料），我们可以在病变部位实现可控的、局部的CO暴露，同时最大限度地减少全身吸收和随之而来的碳氧血红蛋白（COHb）升高。未来的发展需要深度融合药理学、材料科学和临床医学，着重优化递送系统的靶向性、释放动力学及生物相容性。同时，开发能够精确监测靶组织内CO浓度的技术，对于建立可靠的药代动力学/药效学（PK/PD）关系并推动其临床转化至关重要。从“有毒气体”到“精准药物”的演变之路，正有赖于这些创新递送策略的突破。
