从珊瑚来源的真菌Stachybotrys chartarum中分离出的具有抗痛风活性的未鉴定苯基螺二烷二聚体

时间：2026年3月26日

来源：Phytochemistry

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苯基螺二聚体抗痛风活性研究：从珊瑚内生真菌中分离出9个新型苯基螺二聚体（G-O），通过核磁共振、高分辨质谱及单晶X射线确证结构，其中化合物3显著抑制MSU诱导的IL-1β分泌及伪足形成，通过抑制ROS生成阻断NF-κB p65核转位，为抗痛风药物开发提供新候选。

双琳|耿一凡|曾汉晓|柴子雪|范宝雷|苏俊成|张永辉|胡正熙

中国武汉科技大学医学院药学工艺研究所，湖北省职业危害识别与控制重点实验室，武汉430065

摘要

从珊瑚来源的内生真菌Stachybotrys chartarum的发酵产物中发现了九种先前未描述的苯基螺环二萜二聚体（双水二萜G–O（1–6和8–10）以及一种已知的类似物（7）。通过综合光谱分析（包括NMR和HRESIMS）、实验与计算ECD数据的比较以及单晶X射线衍射分析，阐明了它们的结构。化合物1–6由通过6/7元氧杂环连接的三对异构体组成。化合物2、4和6具有首次报道的22S,23R,23′R构型，而化合物1、3和5则具有罕见的22R,23S,23′S构型。化合物10是首个含有呋喃缺失单体的C-18–C-23′连接的二聚体。生物活性测定表明，化合物3能显著抑制MSU诱导的THP-1细胞中的IL-1β分泌和伪足形成，并通过抑制ROS生成来减轻氧化应激，从而阻断NF-κB p65的核转位及随后的炎症反应级联、细胞衰老和DNA损伤。这些发现表明化合物3是治疗痛风性关节炎的有希望的候选药物。

引言

痛风是一种慢性代谢性炎症性疾病，由尿酸钠（MSU）晶体在关节和关节周围组织中的沉积引起。近年来，随着饮食模式的变化和全球肥胖率的上升，其发病率显著增加（Xie等人，2025年）。除了导致反复发作的急性关节炎和进行性关节损伤，严重影响患者的生活质量外，痛风还与多种并发症密切相关，包括代谢综合征和心血管疾病（Cipolletta等人，2025年；Jung等人，2024年；Oh等人，2025年）。病理生理学上，痛风源于嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍，导致高尿酸血症（HUA）和随后的MSU晶体沉积（Leask等人，2024年；Yin等人，2024年）。这些沉积的晶体通过激活NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体，引发强烈的先天免疫反应，从而促进关键促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）的成熟和释放（Leask等人，2024年）。

目前痛风的长期药物治疗主要依赖于黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）和尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂（Kumar等人，2024年；Dai和Lee，2024年）。然而，现有XOIs的临床应用受到显著的安全性问题限制：别嘌醇可能导致危及生命的超敏反应，而非布司他则与心血管事件的风险增加有关（Lin等人，2025b）。同样，现有的URAT1抑制剂也存在重要的安全风险。苯溴马隆与暴发性肝炎有关，而莱西努拉德因严重的肾毒性警告而被撤出市场（Deeks，2017年；Lee等人，2008年）。在急性痛风发作期间，治疗仍然主要依赖于传统的抗炎药物，如秋水仙碱和吲哚美辛。然而，这些药物的目标特异性有限，长期或重复使用可能导致严重的不良反应和耐受性差。总体而言，这些治疗局限性凸显了发现和开发具有更好疗效和安全性特征的新型抗痛风药物的迫切需求（Hou等人，2023年；Leask等人，2024年；Sun等人，2024年）。

天然产物，尤其是来自微生物的天然产物，历来是新疗法的丰富来源（Butler和La Clair，2026年；Gu等人，2024年；Luo等人，2024年；Newman和Cragg，2020年）。真菌因其多样的代谢途径而被认为是未描述代谢物的丰富生产者。在特定培养条件下，它们可以合成多种化合物类别，如萜类、多酮类和生物碱（Alilou等人，2026年；Hu等人，2026年；Lin等人，2025a；Liu等人，2026年；Shen等人，2024年；Yu等人，2024年）。苯基螺环二萜是一类结构独特的杂萜类化合物，由半萜衍生的二萜部分通过螺环与多酮衍生的芳香环连接而成（Lin等人，2022年）。这些化合物主要由真菌（如Stachybotrys）产生，并表现出显著的生物活性（Lin等人，2022年；Liu等人，2020年；Liu等人，2023年；Zhang等人，2019b），包括抗炎作用，这对痛风病理学尤其相关，使其成为抗痛风药物发现的有希望的候选物。因此，本研究旨在研究在添加了代谢调节剂（包括硫酸铁和海盐）的稻米培养基上培养的珊瑚来源真菌Stachybotrys chartarum的特化代谢产物，重点是其苯基螺环二萜衍生物的分离、结构阐明及其抗痛风潜力。

结果

双水二萜G（1）以无色晶体的形式被分离出来。其分子式确定为C₅₄H₇₀O₁₅，基于HRESIMS在m/z 981.4604 [M + Na]⁺处的离子峰（计算值为981.4607），对应20%的不饱和度。将其1D NMR数据与我们之前研究中的已知双水二萜A–F的数据（Lin等人，2022年）进行比较，发现了两组典型的苯基螺环二萜信号（表1），包括六对甲基共振峰和四对亚甲基共振峰。

结论

总结来说，从在代谢调节剂改良的稻米培养基上培养的珊瑚来源的内生真菌S. chartarum中鉴定出了九种未描述的苯基螺环二萜二聚体（双水二萜G–O（1–6和8–10）以及一种已知的类似物（7）。通过综合光谱（NMR和HRESIMS）、ECD数据分析和单晶X射线衍射，确定了它们的结构。化合物1–6由通过6/7元氧杂环连接的三对异构体组成。

一般实验程序

使用X-5显微熔点仪（北京泰科）测量熔点，报告的熔点未经校正。光学旋转使用AUTOPOL IV-T自动偏振仪（Rudolph Research Analytical，Hackettstown，NJ，美国）进行测量。紫外吸收光谱使用PerkinElmer Lambda 35分光光度计获得。红外光谱数据使用Bruker Vertex 70 FT-IR光谱仪（Bruker，Karlsruhe，德国）通过KBr颗粒制备法收集。