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钴催化还原三组分偶联反应高效合成立体有定义的三取代烯烃，通过醛、烯和芳基卤化物的协同反应实现区域和立体选择性。实验验证了氧化加成机制中卤素消除路径，拓展了烯丙基硅烷的官能团耐受性，并展示了后续硅烷键的转化应用。
本文描述了一种由钴（Co）催化的醛、烯丙基和芳基卤化物之间的三组分还原偶联反应。该反应具有区域选择性和立体选择性，能够生成立体定义的三取代烯基硅烷，这些烯基硅烷可以进一步转化为三取代烯烃。通过40个实例证明了该反应对多种官能团的广泛耐受性，其氧化加成机制涉及卤素原子的抽取。
多年来，烯丙基化反应得到了广泛的发展，并被证明是合成复杂有机化合物的强大工具。(1) 在这些反应中，特别重要的是所使用的中间体取代烯丙基有机金属试剂（例如，见图1A）可以通过选择不同的金属而表现出亲电性(2)或亲核性(3)。在亲核模式下，烯丙基可以加成到醛或亚胺等亲电试剂上，分别生成相应的烯丙基醇或胺(3a,c,3)；而在亲电模式下，烯丙基化反应同样具有很高的合成效率，能够与亲核试剂发生偶联(4)。这两种反应类型以及制备所需烯丙基有机金属中间体的方法，在过去60年里已被许多研究小组广泛研究。(1−3) 最近，人们越来越关注通过催化方式制备烯丙基金属化合物，通常是通过不饱和烃类化合物（例如烯丙基）的氢金属化来实现。(3c−e,4) 这些方法非常有用，因为它们可以提高原子经济性并增强对官能团的耐受性。然而，大多数这类反应最终只产生含有氢（H）或硼（B）取代基的产物，这限制了产物的多样性。相比之下，如果能够通过M-C过渡金属中间体对烯丙基进行碳金属化，就可以在反应过程中引入第三个碳取代基，从而实现产物的多样性增加（见图1B）。通过金属催化剂对烷基或芳基卤化物的氧化加成(6)，或者与亲核供体进行转金属化(7)，就可以实现所需的M-C中间体的催化制备(6)。利用钯（Pd）催化，已经开发出了多种烯基卤化物、烯丙基和亲核试剂之间的三组分偶联反应(6a)。其中，钯催化的氧化加成作用后，中性的烯丙基中间体易于与亲核试剂（如胺和马来酸酯）发生烯丙基化反应，从而生成相应的产物(8)。此外，由于最近对光能传递的兴趣增加，现在也可以在LED照射下使用烷基卤化物进行类似的氧化还原反应(8)。然而，通过碳金属化方法在原位生成亲核性烯丙基金属试剂的催化偶联反应研究还相对较少(6c−e,7)。虽然已经报道了使用钯催化的芳基硼酸酯、烯丙基和醛之间的三组分偶联反应(7)，但我们的研究重点是开发一种能够在整体还原过程中实现两种亲电片段与中性不饱和烃偶联的三组分偶联反应(9)。因此，我们认为需要使用化学计量的还原剂才能实现这种还原三组分偶联反应（RTCC）。在此，我们介绍了我们开发的由钴催化的烯丙基、醛和芳基卤化物之间的三组分还原偶联反应（RTCC-3A），该反应能够生成立体定义的分支和线性同丙炔醇(见图1C)。
图1. (A) 金属催化的烯丙基化反应。(B) 通过碳金属化的三组分偶联。(C) 还原三组分偶联。
为了初步探索这一想法，我们基于Li(10)和Meng(11)的最新研究选择了钴（Co）作为催化剂。这些研究表明，钴（Co(allyl)）中间体可以根据其氧化状态表现出亲电性或亲核性。当使用化学计量的还原剂时，会形成对醛亲电试剂具有亲核性的Co(I)–allyl复合物。因此，我们设想RTCC-3A反应可以通过使用Co(I)催化剂，先对芳基卤化物进行氧化加成，然后插入烯丙基并还原，生成亲核性的Co(I)–allyl复合物，进而与醛偶联剂发生反应，从而得到分支或线性的三组分偶联产物(见图1C)(12)。Komeyama(6e)之前的研究报道了一种由钴和铬（Cr）共催化的RTCC-3A反应，使用碳取代的烯丙基能够生成分支产物。在该研究中，烯丙基–Co中间体亲核性不足，无法直接与醛亲电试剂反应，但通过转金属化到铬催化剂上实现了醛的烯丙基化。在这项工作中，我们假设可以通过添加路易斯酸共催化剂来活化醛，从而实现烯丙基化。令人满意的是，这一假设得到了验证，最佳条件确定为使用Mn作为化学计量还原剂，配合路易斯酸共催化剂(13)，得到了理想的反应结果(见方案1)。在没有路易斯酸共催化剂的情况下，反应无法进行，且区域化学产物取决于所使用的烯丙基类型。烯丙基硅烷生成线性产物(10)，而碳取代的烯丙基则生成分支产物(11)(12,13)。
aMg(OTf)2作为路易斯酸；除非另有说明，否则E/Z比值为95:5。
b使用的芳基卤化物（X = I）。
c反应温度为80 °C。
d获得的E/Z比值为93:7。
e获得的E/Z比值为93:7，10aa:11aa为90:10。
f使用Eu(OTf)3作为路易斯酸，X = I。
g使用Sn(OTf)2作为路易斯酸，X = I。
h产率通过1H NMR光谱确定。
i反应温度从室温（rt）升至60 °C。
j使用5 mol %的钴（Co）在1.0 mmol规模下进行实验。
对Co催化的RTCC-3A反应的底物范围进行了研究，主要关注了烯丙基硅烷（10a–10af）的适用性。多种醛类（10a–10n）都能很好地参与该反应。芳香族缺电子（10a和10b）、富电子（10c）以及邻位取代（10e）的醛类都能顺利反应，杂环醛类（10g–10j）和脂肪族醛类（10k–10n）也是如此。多种芳基卤化物（10o–10ac）也能参与反应，但产率有所不同。一般来说，杂环芳基卤化物的产率低于简单的苯取代芳基卤化物（10o–10v）。特别是，N原子上有邻位取代的卤吡啶类效率较低，这可能是由于杂环与催化剂的结合抑制了反应效率（10w vs 10x–10aa）。虽然可以使用芳基溴化物代替芳基碘化物，但效率较低（10t, 10v, 10aa–10ac）。值得注意的是，对于同时含有碘基和其他卤素的芳基卤化物（10u, 10x, 10y），反应对C–I键具有立体选择性。这一特性使得可以通过其他化学方法进一步处理剩余的C–X键。芳基卤化物上连接的腈基也能被 tolerate（10t）。在烯丙基偶联伙伴方面，其他烯丙基硅烷的效率几乎相同（10ad–10af），使用1,1-二取代的烯丙基硅烷时，产率和立体选择性会发生反转，生成分支产物11b（产率中等，立体选择性较好）。使用1.0 mmol规模和5 mol %的钴进行实验时，得到了类似的结果（10af）。使用碳基烯丙基时，无论是缺电子还是富电子的芳香族醛类（11a和11d），产率和立体选择性都相似，但脂肪族醛类的产率和立体选择性较低（11c）。还测试了含有TBS醚基的烯丙基，发现该基团与烯丙基的空间距离对反应效率和立体选择性有影响（11e vs 11f和11g）。对于11f和11g的反式非对映体，立体选择性的变化可以通过杂原子取代基的偶极效应来解释(6e)。最后，使用手性烯酰胺（14）时，在新形成的醇立体中心获得了线性的产物10ag，立体选择性良好。
为了了解钴（Co）在该体系中的氧化加成机制，进行了方案2A中概述的竞争实验。Budzelaar(15)和Chirik(16)对芳基和烷基卤化物与钴复合物的氧化加成机制的研究表明，可能涉及卤素原子的抽取和自由基捕获；然而，过渡金属到芳烃的单电子转移（SET）后伴随卤素的丢失也是一种可能的途径(17)。为了区分这两种可能性，基于Hartwig的最新研究，对1-氟-4-碘苯和4-碘苯三氟化物进行了竞争实验(17)。由于1-氟-4-碘苯和4-碘苯三氟化物的C–I键强度相似，但4-碘苯三氟化物更容易被还原（Ered值更高），因此4-碘苯三氟化物的选择性更高，表明氧化加成机制是通过SET途径进行的(17)。然而，10r:10q的反应选择性仅为65:35，说明SET途径的可能性较小。此外，还测试了1-氯-3,5-二(三氟甲基)苯，但没有生成产物。如果SET氧化加成机制成立，这种芳基卤化物也应该能够参与反应，因为它的还原潜力与反应性强的1-卤代萘类化合物相当(17)。综合这些结果，更支持卤素原子抽取作为氧化加成的机制。
利用烯丙基硅烷的RTCC-3A反应提供了一种方便的方法来制备立体定义的三取代烯烃（见方案2B）。值得注意的是，烯基硅烷是合成中的多功能中间体，因为C–Si键既可以作为亲核片段，也可以作为亲电片段使用。例如，C–Si键在碳原子处表现出亲核性，可以通过Hiyama–Denmark偶联与芳基卤化物发生偶联(18)。首先，可以切断Si–C键以生成用于Hiyama–Denmark偶联的环状硅氧烷12(18)。随后，使用10af通过一锅法实现了立体定义的三取代苯乙烯13的合成，并回收了硅氧烷12。或者，可以通过NIS将C–Si键转化为C–I键，从而生成亲电性的乙烯基碘化物14。随后与丁-3-炔-1-醇进行Sonogashira偶联，获得了立体定义的烯炔15，产率良好。
总之，我们开发了一种由钴催化的醛、烯丙基和芳基卤化物之间的三组分还原偶联反应（RTCC-3A），该反应在温和条件下进行，能够以立体选择性和区域选择性的方式生成有用的产物。多种醛类、烯丙基和芳基卤化物都可以用于该反应，并且证明了所生成的乙烯基硅烷产物的合成价值。在这些反应中，钴催化剂的氧化加成很可能通过预期的卤素抽取机制发生。
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