1 引言
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的全球第二常见神经退行性疾病，其主要运动症状源于黑质致密部多巴胺能神经元的丧失。然而，越来越多的证据表明，PD也是一种多系统疾病，其病理进展可能遵循“脑优先”和“体优先”两条不同路径。在更为常见的“体优先”亚型中，病理可能起源于胃肠道，并通过迷走神经反向传播至大脑。胃肠道功能障碍等非运动症状常早于运动症状数年甚至数十年出现，这提示脑-肠轴的早期参与是PD病理进程的关键环节。
2 帕金森病：从蛋白到通路
病理上，PD的标志是路易体，其主要成分是错误折叠的α-突触核蛋白。α-syn的生理功能尚不完全清楚，但其错误折叠和聚集被认为是疾病的核心。尽管遗传因素在某些病例中起作用，但绝大多数散发性PD被认为与环境因素（如接触杀虫剂、重金属、微塑料和PFAS“永久化学品”）密切相关，这些因素可诱导氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症，进而促进α-syn聚集。
Braak及其同事提出的分期假说为“体优先”病理提供了经典框架。该假说认为，一种“未知病原体”从肠道进入，引发肠道神经系统内α-syn的错误折叠，随后通过迷走神经进行逆行运输，首先到达脑干的背侧迷走神经运动核，再经单突触的黑质-迷走神经通路传播至黑质致密部，最终到达更高级脑区。尽管该假说存在争议，但它强调了脑-肠轴在PD病理传播中的潜在解剖学路径。
3 肠神经系统与帕金森病
肠神经系统是位于胃肠道壁内的“第二大脑”，由肌间神经丛和粘膜下神经丛组成，独立调节胃肠动力、分泌和血流。交感神经系统和副交感神经系统（主要通过迷走神经）则提供外在调控。
在PD患者和动物模型中，ENS是早期病理变化的场所。研究表明，PD患者的ENS中存在路易体，并且氧化应激标志物（如3-硝基酪氨酸）和胶质细胞活化标志物（如GFAP）水平升高。环境毒素（如MPTP、鱼藤酮）可通过诱导ENS氧化应激、线粒体功能障碍和炎症，触发α-syn的错误折叠。这些变化可能导致肠神经元的失调或丢失，从而解释PD患者常见的便秘、胃排空延迟等胃肠道症状。
有趣的是，胃肠道功能障碍也可能源于中枢调控的失灵。黑质致密部通过黑质-迷走神经通路对DMV有紧张性调节作用，中枢多巴胺能神经元的变性可能因此导致胃肠功能紊乱。这表明脑-肠轴的相互作用是双向的。
4 脑干：病理进入中枢的门户
背侧迷走神经运动核是迷走神经节前运动神经元所在地，被认为是错误折叠α-syn从肠道进入中枢神经系统的第一站。临床回顾性研究发现，接受过迷走神经干切断术的患者PD发病率降低，动物实验也证实，将α-syn原纤维注射到肠壁后，其可沿迷走神经逆行运输至DMV，而迷走神经切断可阻断这一过程。
DMV神经元具有内在的起搏活性和较高的代谢需求，使其易受氧化应激损伤。在帕金森病动物模型中，DMV神经元可出现兴奋性传递改变、离子通道病变和钙缓冲能力减弱。小胶质细胞激活和NADPH氧化酶介导的氧化应激也参与其中，抑制小胶质细胞活化可保护DMV神经元。这些发现强调了脑干不仅是信息中继站，其本身的病理改变也是PD早期自主神经功能紊乱的基础。
5 黑质致密部：最终共同通路
黑质致密部多巴胺能神经元的变性是PD运动症状的直接原因。这些神经元因其复杂的树突结构、依赖L型钙通道的自主起搏活动、高密度的谷氨酸能输入以及神经黑色素的积累，而具有固有的代谢脆弱性，特别容易受到氧化应激的攻击。
PD患者黑质中抗氧化剂谷胱甘肽水平降低，脂质过氧化标志物升高。线粒体复合物I活性下降是另一个显著特征。多巴胺本身的自身氧化也能产生活性氧，加剧氧化损伤。此外，小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活与神经炎症在黑质病理中扮演重要角色。激活的小胶质细胞释放促炎因子，而星形胶质细胞功能失调（如谷氨酸转运体下调）或通过隧道纳米管与周围细胞交换有害物质（如α-syn），共同形成了一个推动 neurodegeneration 的恶性循环。
6 微生物组：脑-肠轴的关键调节者
肠道微生物组通过产生代谢物（如短链脂肪酸）和调节免疫系统，深刻影响着脑-肠轴的功能。PD患者的肠道菌群组成发生改变，菌群代谢物谱也出现异常。动物实验表明，将PD患者的肠道菌群移植给过表达α-syn的小鼠，会加重其运动缺陷和神经病理变化；而清除菌群则能缓解症状。菌群失调可能通过破坏肠上皮屏障、引发局部炎症和氧化应激，间接促进α-syn的错误折叠，从而参与PD的发病。
7 结论
帕金森病是一种复杂的、沿脑-肠轴发展的多系统障碍。综合“体优先”和“脑优先”模型，可以更好地理解疾病的异质性。从ENS的早期氧化应激和胶质细胞激活，到DMV的病理传播和神经元失调，最终至SNpc的多巴胺能神经元变性，这一链条上的每个环节都涉及氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症。对脑-肠轴病理进程的深入理解，不仅为解释PD的非运动症状提供了机制，也为在运动症状出现前进行早期诊断（如利用α-syn种子扩增检测）和干预（如靶向氧化应激、胶质细胞或微生物组）带来了新的希望，有望推动治疗策略从对症的多巴胺替代转向真正的疾病修饰。
