癫痫定义、流行病学和分类
癫痫是最常见的慢性神经系统疾病，估计影响全球约1%的人口。癫痫的诊断标准是至少发生两次非诱发性、间隔24小时以上的发作，或一次非诱发性发作但具有高复发风险。其临床表型具有异质性，在电临床特征、发作类型、发病年龄、脑电图结果、大脑形态学和/或病因学方面存在差异。年龄是鉴别诊断的重要依据，例如，早期婴儿发育性癫痫性脑病在3月龄前发病，而婴儿痉挛综合征则于婴儿期起病。就病因而言，约70%至80%的病例无明确获得性病因，被归为遗传性或特发性癫痫。其中，单基因癫痫相对罕见，通常在婴儿期或儿童早期发病，并常伴有发育迟缓、认知障碍或其他神经发育异常。国际抗癫痫联盟的分类系统不断演进，纳入了遗传和病因学信息，提供了日益精确的诊断框架。
单基因癫痫的遗传学
得益于测序技术的进步，过去几年中，已有超过400个新基因被确定为与癫痫相关。然而，确立基因与疾病的关联需要严谨分析，以避免假阳性结果误导诊疗。全球性倡议，如临床基因组资源，通过系统评估遗传证据，不断精炼真实的癫痫相关基因目录。截至2025年9月，其癫痫基因专家组已审查了142个基因，确定了95个明确的基因-表型关联。其他数据库，如Genes4Epilepsy和跨物种癫痫相关基因数据库，也汇总了大量癫痫相关基因。对现有数据的综合分析表明，大多数已确认的癫痫基因也与神经发育障碍相关。基于功能，癫痫相关基因可被分为核心癫痫基因、与神经发育/大脑结构异常相关的基因，以及与多系统综合征性疾病相关的基因。诊断实验室提供了从包含几百个基因的靶向测序到覆盖超过一千个基因的综合测序等多种选择，旨在提高诊断的准确性和效率。
单基因癫痫的发病机制
对癫痫相关基因的富集分析揭示了这些基因座参与了多种细胞和神经元通路。在分子层面，编码电压门控和配体门控离子通道亚基的基因高度富集。相应地，在细胞和生物学层面，调节膜电位和离子通道复合物的基因产物也得到了充分体现。此外，编码维生素、营养物质和其他底物转运蛋白的基因也是富集的癫痫基因。与代谢相关的通路，如溶酶体功能、线粒体机制以及其他合成或分解代谢过程，也在癫痫基因的生物学过程中占有显著比例。调控神经元分化、增殖和发育的细胞内信号通路是癫痫基因生物学过程本体论中的过代表征。更广泛地说，参与氨基酸酰基-tRNA生物合成（进而影响mRNA翻译）的基因在癫痫基因座中过度表达。癫痫基因本体论的广泛多样性反映了细胞内通路与神经元网络之间复杂的相互作用。任何组分的异常都可能导致兴奋-抑制性神经元失衡，从而驱动癫痫发作期间脑电图中观察到的异常同步放电。
调控神经传递的基因
GABA能和谷氨酸能神经传递分别主导大脑的主要抑制性和兴奋性神经传递。这些神经元系统的功能障碍会导致神经元过度兴奋和癫痫。编码谷氨酸和GABA受体的基因发生功能获得性或功能丧失性变异，均可在不同研究中导致癫痫或癫痫性脑病。其他神经递质系统也参与兴奋-抑制平衡的失调，例如，烟碱型乙酰胆碱受体亚基CHRNA2的变异可导致夜间额叶癫痫。
调控电压门控离子通道的基因
电压门控离子通道是神经元兴奋性的驱动力，包括电压门控钠、钙、钾和氯离子通道、超极化激活的阳离子通道、钠渗漏通道以及内向整流钾离子通道等。编码这些离子通道的基因发生功能丧失性或功能获得性变异，可导致一系列癫痫和神经发育表型。
调控神经炎症的基因
小胶质细胞和星形胶质细胞是维持稳态、调节兴奋性、可塑性、神经发生、血脑屏障和免疫活动的“管家”细胞。此外，星形胶质细胞是谷氨酸/GABA-谷氨酰胺循环的中枢，对突触功能至关重要。胶质细胞功能障碍和慢性神经炎症已被证实与不同类型癫痫的癫痫发生相关。
调控突触功能的基因
神经元之间以及神经元与胶质细胞之间的相互作用对中枢神经系统功能至关重要。神经元之间的错误通讯会导致包括自闭症和癫痫在内的多种神经系统异常。调节突触前、轴突、树突和突触后活动的基因在癫痫基因面板中高度富集。突触密集表达多种蛋白质，以调控化学信号，实现神经元间的稳定通讯。在突触连接的上游，下行的电信号激活轴突末梢的电压门控钙通道，进而触发钙离子内流，启动后续的囊泡介导的神经递质释放。囊泡通过突触素I锚定在细胞骨架上，并与SNARE复合体协同，将囊泡运输至突触前膜。SNARE复合体包括突触结合蛋白-1、突触融合蛋白-1B、突触融合蛋白结合蛋白1、突触小体相关蛋白25kDa和囊泡相关膜蛋白等。囊泡内容物释放后，网格蛋白-1和前述的突触素I等蛋白质调控突触囊泡的回收，以备下次信号传递。在突触后水平，多种蛋白质在调节维持有效稳定突触传递的“结构”中发挥关键作用。这些蛋白包括将突触后树突与突触前轴突末端紧密结合的粘附分子，如轴突蛋白、神经连接蛋白和钙依赖性原钙粘蛋白。此外，支架蛋白如SH3和多重锚蛋白重复结构域3、突触后密度蛋白-95和桥尾蛋白，将突触后受体锚定在细胞骨架和细胞内蛋白上，以维持稳定的信号传导。这些蛋白质中任何组分的功能障碍都会导致表现为神经发育障碍和癫痫的突触病。
调控神经可塑性的基因
突触后神经元的激活会触发一系列细胞内信号机制的级联激活，包括激酶、生长和转录因子以及表观遗传调节因子。随后，这些被激活的细胞内蛋白的复杂相互作用促进了神经元网络的适应性、长期功能和结构变化，这一过程被称为可塑性。功能可塑性的例子包括在记忆形成过程中谷氨酸信号的长期增强和长期抑制。结构可塑性延伸到突触重塑、突触发生、轴突生长和神经发生。可塑性在大脑发育过程中的神经元和突触成熟以及成人大脑的神经认知功能中起着至关重要的作用。神经可塑性网络中的遗传变异会导致发育异常、大脑结构畸形，并可能引发癫痫。局灶性皮质发育不良、灰质异位和无脑回畸形是罕见遗传性癫痫中常见的神经解剖学缺陷，通常具有药物难治性。
调控细胞代谢的基因
活跃的细胞中持续进行着物质的合成和分解代谢，以产生能量、调节细胞内功能、清除废物并回收必需的营养物质和构建模块。神经元等可兴奋细胞是代谢活跃的细胞，需要持续的能量和代谢循环。兴奋性升高和癫痫发作活动会改变神经元的基础代谢活动。同样，细胞代谢任何组分的异常也预计会干扰神经元的兴奋性以及胶质细胞功能。参与细胞代谢的基因包括那些调节线粒体、溶酶体、过氧化物酶体和其他代谢系统的基因，以及编码营养物质和代谢物转运蛋白的基因。调控代谢通路的基因发生变异会导致先天性代谢缺陷，这些缺陷与神经发育障碍和高发的早发性癫痫风险相关。
单基因癫痫的表型多效性
除了基因座异质性，遗传疾病分析和诊断的另一个复杂性是表型异质性，即同一基因内的致病变异并不总是产生相同的临床表型。在某些遗传病中，致病变异的存在可能在某些个体中不产生任何表型，即不完全外显。在某些遗传病中，同一基因内变异的表达度差异会导致从轻微到严重表型的连续谱。多种因素在表型异质性中起作用。
等位基因异质性：致病变异的差异
导致遗传疾病表型异质性的主要原因是变异的位置和类型对最终表型的影响。SCN1A基因的功能丧失性和功能获得性变异均可导致癫痫表型。研究发现，早发性癫痫与功能获得性变异相关，而3月龄后发病则与功能丧失性变异相关。此外，与错义变异相比，SCN1A基因的截短变异与更严重的Dravet综合征表现相关。位于SCN1A基因非保守区域的错义变异可能引发晚发性的遗传性癫痫伴热性惊厥附加症，而位于功能关键区域（如N末端或通道孔序列）的错义变异则导致严重的早发性Dravet综合征。位于功能重要区域的错义变异可能产生类似于截短变异的功能丧失效应。位于经典剪接位点的变异比深部内含子变异对蛋白质功能造成更严重的损害，导致更严重的表型。此外，非编码的内含子或启动子区变异可以改变基因表达。罕见的结构变异，如拷贝数变异，可以改变基因剂量或破坏多个基因，导致与单基因疾病不同的临床表现。
多基因相互作用与微小个体多态性效应
常见的多态性本身不致病，但可以与致病变异相互作用，从而改变表型表现。许多研究分析了这些风险多态性在多基因癫痫发展中的作用。与许多多态性相互作用的背景相比，每个常见多态性的贡献可能是微小的，它们共同作用（多基因风险评分）以增加发生或修饰表型的风险。最近的研究发现，在29,000名患有不同癫痫表型的患者中，26个已知癫痫基因的常见多态性水平显著高于对照组。这26个基因主要参与离子通道和神经传递。与未受影响的亲属和对照组相比，家族性癫痫患者携带的这些多态性负担更高。最近一项针对欧洲血统患者的11项研究的荟萃分析支持了多基因风险评分预测癫痫的发现。在多重家庭中，每种发作类型被发现具有独特的多基因风险评分。这些发现理论上可以扩展到解释单基因癫痫的表型异质性。在具有单基因遗传性癫痫伴热性惊厥附加症综合征的家庭中，多基因风险评分与表型严重程度成比例相关。在两个具有相同SCN1A剪接变异的不相关先证者中，患有较轻Dravet综合征的患者被发现具有较低的癫痫相关多基因风险评分和较高的智力相关多基因风险评分。值得注意的是，基于家庭的遗传分析能够可靠地检查常见多态性与致病变异之间的单体型相互作用。
上位性变异相互作用与表型多样性
主要致病变异可能与同一基因或其他癫痫通路基因中的第二个变异发生相互作用，从而导致表型异质性。例如，在一个SCN1A相关疾病家族中，未患病的携带者共享SCN1A基因中的第二个修饰变异，该变异逆转了致病变异的致病性。此外，SCN1A基因野生型等位基因启动子区域的变异可能导致正常拷贝的电压门控钠通道水平降低，从而加重单倍剂量不足，导致更严重的表型。在各种情况下，混合表型源于不同基因中两个独立的致病性变异的组合效应。例如，同时具有Dravet综合征和额叶皮质发育不良的病例可以通过SCN1A和DEPDC5基因中存在两个致病变异来解释。多个罕见和有害变异形成的变异负荷或负担被发现会改变主要致病变异的表型。罕见变异负荷被发现会增加癫痫猝死的风险。在癫痫患者切除的不同类型癫痫病变中，变异负荷也存在差异。
分子机制的异质性
一些癫痫基因与不止一种遗传模式相关的不同表型有关。这些表型可以是截然不同的，也可以是从由单等位基因变异引起的轻微表型到由双等位基因变异引起的严重表型的连续谱。SCN1A基因的单倍剂量不足可能不是SCN1A相关表型的唯一机制；突变等位基因可能通过负显性机制影响野生型等位基因，而功能获得性变异则会增强钠离子通道的活性，导致修饰后的表型。另一个复杂的分子机制是由仅影响部分细胞的新发变异导致的镶嵌现象。镶嵌现象可能会减轻表型的严重程度或外显率，正如在SCN1A相关表型中观察到的那样。镶嵌现象也可由印记或表观遗传因素产生，这在PCDH19相关表型中观察到。这种假定的机制得到了临床和实验研究的支持，这些研究表明该疾病在镶嵌的女性携带者中表达，但在仅有一个X染色体拷贝的非镶嵌男性携带者中不表达。
癫痫的基因检测
在癫痫中进行基因检测，可以在约22%至40%的病例中揭示遗传病因。从许多研究中可以推断出高诊断率的影响因素，这有助于指导对癫痫患者进行基因检测的适应症。诊断率受患者和检测相关因素的影响。在早发性癫痫、相关家族史、合并神经发育异常和/或药物反应不佳的病例中，更有可能找到单基因病因。诊断收益也受到所使用的基因检测类型的影响。多基因检测，如下一代测序小组检测或全外显子组测序，在诊断率方面优于单基因检测，特别是在早发性、严重或综合征性癫痫病例中。然而，广泛的检测会产生大量意义未明的变异，这给临床解读和咨询带来了挑战。对候选致病变异的解读必须遵循严格的指南，并综合考虑表型、遗传模式、功能数据和群体频率。通过识别致病基因，基因诊断可以实现精准医疗，包括针对特定分子缺陷的靶向治疗、避免使用可能加重病情的药物、指导手术决策、提供预后信息以及促进遗传咨询和家庭计划。
