本研究旨在探讨肿瘤坏死因子α（TNFα）阻断治疗，即阿达木单抗（ADA），对类风湿关节炎（RA）患者相关脑区疼痛处理的影响。其次要目的是识别可能预测治疗反应的脑疼痛处理预处理标志物。共计25例RA患者被随机分配接受40 mg ADA（n = 14）或安慰剂（PBO）（n = 11）皮下注射治疗。在功能性磁共振成像（fMRI）期间，患者在治疗前和治疗4周后，于最发炎的指间关节和未受影响的控制部位接受个体化校准的压力疼痛刺激。ADA组而非PBO组在主观、临床医师评定和客观指标方面显示出显著变化。两组在fMRI任务期间均于疼痛相关脑区表现出显著激活。脑激活在治疗后未发生变化，且治疗前后均未与系统性炎症变化（以红细胞沉降率变化[ΔESR]衡量）相关。基线脑激活与ΔESR的治疗反应或疼痛、疲劳结局均无相关性。然而，在探索性分析中，ADA组的5个基线激活簇和PBO组的1个基线激活簇与肿胀关节计数变化呈正相关（P < 0.001）。本研究未观察到TNFα抑制剂治疗与脑疼痛处理变化之间的任何关联，表明该治疗可能没有明确的中枢效应。
## 研究背景与问题提出
类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性炎性疼痛疾病，其特征为对自身蛋白的免疫耐受降低及外周滑膜炎症，导致受累关节的骨质和软骨侵蚀。靶向抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素（IL）-1β和IL-6的生物制剂治疗已显示可降低RA疾病活动度。然而，尽管外周关节炎症得到良好控制，部分患者仍持续报告疼痛。由于疼痛是RA最令人衰弱的症状之一，理解控制炎症为何不能始终提供充分疼痛缓解至关重要。
研究人员提出，中枢神经系统（CNS）机制可能在RA疼痛中发挥作用。有初步证据表明，抑制TNFα可能通过中枢作用部分减轻RA疼痛。例如，Hess等的研究（n = 5）表明RA患者在TNFα阻断治疗启动后24小时内体感皮层活动正常化；Rech等发现，在RA患者（n = 10）的开放标签治疗中，TNFα抑制剂应答者可能基于关节压缩期间初级体感皮层（S1）、背外侧前额叶皮层和岛叶的较高基线血氧水平依赖（BOLD）激活而与无应答者区分。近期一项随机对照fMRI研究（n = 139）中，患者按疼痛相关脑容积激活分层并接受TNFα抑制剂或安慰剂治疗，结果显示基线脑体素激活数量高的患者在12周后治疗反应更大。
此前，研究人员已证明与健康对照相比，RA患者在疼痛刺激于最发炎手指关节时，体感区域特别是S1、次级体感皮层（S2）和岛叶的BOLD幅度降低；而在未受影响的拇指行疼痛刺激时未发现此类差异。基于此，本研究开展了一项为期4周的随机、双盲、安慰剂对照TNFα阻断治疗试验，应用TNFα抑制剂阿达木单抗（ADA；Humira）或安慰剂，以探讨其对疼痛诱发脑处理的影响。
## 研究方法概述
本研究采用随机双盲安慰剂对照临床试验设计，样本来源于瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院风湿科招募的RA患者队列。主要技术手段包括：（1）临床评估：采用基于28个关节的疾病活动度评分（DAS28）评估疾病活动度，视觉模拟量表（VAS）评估疼痛和疲劳，多维疲劳评估量表（MAF）评估疲劳多维度特征，欧洲五维健康量表（EQ-5D）和36项简式健康调查（SF-36）评估健康相关生活质量，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠质量；（2）个体化压力疼痛刺激校准：采用自动化计算机控制的塑料圆柱体配合1 cm²硬橡胶探针，于最发炎的近端指间关节（PIP）和未受影响的左拇指确定对应50/100 mm VAS的压力值（P50），以确保优化的脑疼痛处理分析；（3）3T功能性磁共振成像：采用General Electric 750 3T MRI扫描仪配32通道头线圈，采集高分辨率BRAVO 3D T1加权解剖像和T2*加权单次激发梯度回波平面成像序列功能像，行四次fMRI运行（关节刺激两次、拇指刺激两次），采用SPM12软件进行统计分析，基于自动解剖标定（AAL）图谱构建先验感兴趣区（ROI），涵盖双侧中央前后回、缘上回、岛叶、中扣带回和旁中央小叶，运用两因素方差分析（ADA/PBO组 × 治疗前/后时间）检验治疗效应。
## 研究结果
**治疗效应：临床特征变化**
基线时，随机分配至ADA组和PBO组的患者在人口学数据及疼痛、残疾和生活质量的主观、客观和临床医师评定指标方面无统计学显著差异。治疗后，仅ADA治疗组在主观、临床医师评定和客观指标方面显示显著变化，表现为过去一周疼痛减轻、身体健康生活质量改善、疾病活动度评分及压痛关节计数（TJC）和肿胀关节计数（SJC）降低（P < 0.05）。然而，随访时直接比较两组间无显著差异。治疗前后P50（产生50 mm VAS疼痛评分的压力值）无显著组内或组间差异。
**fMRI结果：疼痛相关功能脑激活的组与时间效应**
F检验显示，无论组别和时间如何，关节疼痛刺激均在疼痛相关脑区产生显著激活，包括右侧中央后回和右侧岛叶，结果经族系错误率（FWE）校正（Supplementary Figure 3；Table 2）。全因子设计未显示时间、组别或交互作用的显著效应。因此，治疗前后两组间的疼痛诱发脑处理未发生改变。未存活FWE校正的各组和各时间点脑激活结果于Supplementary Figure 3中完整展示。
**组内疼痛相关脑激活与系统性炎症变化的关系**
回归分析未发现任何基线脑激活与任一组治疗诱导的系统性炎症变化（ΔESR）相关，无论ROI还是全脑分析均然。Figure 2展示了基线和随访fMRI提取的β值与ΔESR值的关系以供参考。
**组内疼痛相关脑激活与随访时疾病相关测量的关系**
ADA组的5个基线激活簇和PBO组的1个基线激活簇与ΔSJC呈正相关（P < 0.001），未校正多重比较。其解剖位置见图3及Table 3：ADA组激活簇位于左侧罗兰迪克岛盖/岛叶、左侧小脑、左侧小脑蚓部、右侧中央前/后回、右侧颞叶/额下岛盖/颞极；PBO组激活簇位于右侧中央后/前回。基线疼痛诱发脑激活与随访时DAS28、主观疼痛变异性、疲劳或临床医师评定的TJC和SJC变化在ROI或全脑水平均无相关性（P < 0.001），未校正多重比较。相关激活β值和非显著结局指标见Supplementary Figure 4。
## 讨论与结论总结
**总体发现**：本研究为首个比较TNFα抑制剂与安慰剂对RA患者疼痛诱发脑激活影响的试验。如预期，ADA治疗与炎症抑制、疾病活动度降低及临床改善相关。然而，TNFα抑制剂与该队列疼痛诱发脑激活变化无关联，两组脑激活从治疗前到治疗后 largely重叠。
在探索性事后分析中，研究发现疼痛诱发脑基线激活可作为临床医师评定症状改善（ΔSJC）预测指标的初步迹象：多个脑区基线激活与ΔSJC相关，基线激活较高与两组随访时更大改善相关。
**fMRI结果讨论**：本研究未观察到ADA诱导的免疫抑制与疼痛诱发脑处理之间的明确关联。尽管此前发现RA患者与健康对照相比存在差异性疼痛诱发脑激活，但治疗诱导的炎症抑制并未伴随压力疼痛敏感性降低或脑疼痛活动变化。这与系统性炎症可调节健康参与者疼痛阈值的既往研究形成对比，提示RA中持续性疼痛与炎症并非线性关系，可能由于适应性过程和慢性化所致。基线疼痛诱发脑处理与TNFα治疗后SJC变化相关，但炎症和持续性疼痛似乎未直接与脑疼痛处理相偶联。
本发现未遵循既往关于治疗相关脑疼痛处理变化的报告。可能原因包括：（1）Hess等和Rech等的研究样本量小，无法应用保守统计方法，假阳性风险增加；（2）Rech等将参与者按应答者与非应答者二分法分组，限制了检测神经与临床反应间统计关系的能力；（3）二者均缺乏安慰剂对照队列；（4）本研究采用疼痛与非疼痛压力刺激交错的主动基线设计，可能影响可比性。近期大样本多中心研究（n = 139）样本量更大，但方法学上侧重于全脑BOLD激活体积而非疼痛相关区域的峰值激活强度或定位。
**临床意义**：TNFα阻断治疗可快速有效降低RA患者系统性炎症和疾病活动度，减少RA相关疲劳。本研究中ADA治疗显著降低系统性炎症（ESR）、肿胀和压痛关节数，显著改善疾病活动度、疼痛和生活质量，但未改善疲劳评分。探索性分析未发现基线脑激活与除ΔSJC外其他临床结局变化的预测关系。
**研究局限性**：4周随访期可能限制显著组间临床差异的检出；样本量有限导致研究效能不足，难以检测到较小的脑激活差异；虽不能排除糖皮质激素治疗的影响，但无患者接受超过10 mg/日的剂量。
**研究结论**：本研究未表明RA患者基线时的脑疼痛处理将成为预测TNFα抑制剂个体短期治疗反应的临床有用指标。
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