Ac-SDKP通过抑制ALKBH1介导的miR-129-5p的m6A去甲基化作用，减缓由硅引起的肺纤维化

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摘要

硅肺病是最常见且最严重的尘肺病之一，仍然是全球范围内的一个重大职业健康问题。由于缺乏有效的治疗方法，迫切需要了解其背后的分子机制。本文报告称，ALKB同源基因1（ALKBH1）是一种N6-甲基腺苷（m<sup>6</sup>A）去甲基化酶，在 silica 诱导的肺纤维化过程中表达上调，并具有促进纤维化的作用。抗纤维化肽 Ac-SDKP 能抑制 Alkbh1 的表达并缓解肺纤维化。机制上，ALKBH1 通过去除 pri-miR-129-5p 上的 m<sup>6</sup>A 修饰来抑制 miR-129-5p 的生物合成，从而减少 DGCR8 的介导作用，导致成熟的 miR-129-5p 水平下降。Ac-SDKP 可逆转这一过程，恢复 miR-129-5p 的表达。功能上，miR-129-5p 的过表达通过抑制巨噬细胞的活化来减轻 silica 诱导的肺纤维化。总体而言，这些发现确定了 Ac-SDKP-ALKBH1-miR-129-5p 轴作为一个关键的调控机制，其中 ALKBH1 介导的 pri-miR-129-5p 的 m<sup>6</sup>A 去甲基化是一个关键节点，也是治疗硅肺病的潜在靶点。

图形摘要

这些发现表明 ALKBH1-miR-129-5p 轴可能是治疗 silica 诱导的肺纤维化的潜在靶点。我们发现 m<sup>6</sup>A 甲基化会改变 pri-miR-129-5p 的结构，使其更容易被 DGCR8 识别，进而被 Drosha 切割成 pre-miR-129-5p，最终生成成熟的 miR-129-5p<sup>6</sup>A 甲基化来减少 pri-miR-129-5p 的积累，从而导致 pre-miR-129-5p 和成熟 miR-129-5p 的水平下降，而 Ac-SDKP 可拮抗这一过程。这些结果表明，Ac-SDKP-ALKBH1-miR-129-5p 轴在 silica 诱导的肺纤维化中是一条重要的抗纤维化途径。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究中提出的原始贡献已包含在文章中；支持信息；如有进一步疑问，请联系相应的作者。文章中的表 S1 和图 S1 已提交在手稿末尾。详情请参阅图 S1–S5 和表 S1–S3。

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