阿比迪普·罗伊（Abhideep Roy）| 苏希拉·切特里（Sushila Chhetry）| 希拉莫尼·德卡（Hiramoni Deka）| 鲁比娜·罗伊（Rubina Roy）| 帕拉布·巴塔查里亚（Pallab Bhattacharya）| 巴桑特·库马尔·帕特尔（Basant Kumar Patel）| 阿努波姆·博拉（Anupom Borah）
印度阿萨姆邦西尔查尔（Silchar）788011，阿萨姆大学（Assam University）生命科学与生物信息学系
**摘要**
TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）蛋白病最近被证实是阿尔茨海默病（AD）多方面神经病理学中的一个关键因素，尽管这一作用尚未得到充分认识。虽然淀粉样蛋白-β（amyloid-β）和tau蛋白长期以来一直被认为是AD的核心病理标志物，但越来越多的证据表明TDP-43也是神经退行性变的重要参与者，其与淀粉样蛋白和tau蛋白的病理过程密切相关。TDP-43的错误定位、翻译后修饰以及聚集会通过干扰RNA代谢、核质运输和蛋白质稳态来加剧神经元损伤。这三者之间的相互作用形成了协同且可能多方向的病理级联反应，进一步增加了神经元的脆弱性和认知功能的下降，从而使得AD的临床和病理表现更加复杂。本文系统回顾了TDP-43、淀粉样蛋白-β和tau蛋白之间的相互作用机制，重点关注临床前和临床研究证据，探讨了它们在聚集、传播和神经退行性变中的可能共同路径。此外，本文还评估了线粒体功能障碍、自噬失败和炎症等与TDP-43病理相关的因素。因此，我们建议将AD重新定义为一种动态的蛋白病网络，其中TDP-43作为核心节点影响着疾病的发病和发展。文中还讨论了利用TDP-43分子标记物进行诊断的新方法，为未来生物标志物的发现提供了可能性。最后，本文强调了TDP-43疗法在AD及相关神经系统疾病中的转化医学价值，并指出需要采取超越传统淀粉样蛋白-tau范式的综合研究方法来有效应对AD的整个病理过程。
**引言**
阿尔茨海默病（AD）是一种导致认知障碍的神经退行性疾病（Y. Zhang等人，2023年）。AD的一些关键病理特征包括淀粉样蛋白-β斑块的形成、神经纤维缠结（NFTs）以及乙酰胆碱（ACh）的缺乏（Hung & Fu，2017年）。除了淀粉样蛋白-β和NFTs外，许多AD患者的脑组织中也发现了TDP-43的病理变化（Robinson等人，2018年；Spina等人，2021年）。在病理学确认的AD病例中，57%存在TDP-43的积累，这导致了由于脑萎缩而引起的记忆丧失（James等人，2016年；Josephs等人，2015年；Meneses等人，2021年）。相反，异常形式的TDP-43也与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）有关，这些疾病的病理特征是神经细胞中TDP-43的细胞质聚集，这些聚集物通常发生过度磷酸化和泛素化（Dugger & Dickson，2017年）。在其他几种神经退行性疾病中，如慢性创伤性脑病（CTE）、路易体病（LBD）、亨廷顿病、海马硬化症和银染颗粒病中，也观察到了TDP-43蛋白病（de Boer等人，2021年；Eck等人，2021年；Uchino等人，2015年）。TDP-43是一种异质性的核核糖核蛋白，由TARDBP基因编码，最初在细胞质中合成，随后转运到细胞核中执行其正常功能（Meneses等人，2021年）。TDP-43调控机制的紊乱被认为在其病理积累中起关键作用。研究表明，TDP-43通过负反馈机制控制自身的表达，即该蛋白与其mRNA的3′非翻译区（3′ UTR）结合，促进转录本的降解（Ayala等人，2011年）。淀粉样蛋白病在AD的进展中起着核心作用，导致不同脑区的突触损伤和神经元退化。淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样蛋白生成性切割产生的Aβ肽聚集形成了AD的典型病理特征——细胞外斑块（Bellelli等人，2025年；Hampel等人，2021年；Selkoe和Hardy，2016年）。最新研究提示，TDP-43可能通过稳定寡聚体、延缓纤维形成以及干扰其核定位来加剧Aβ的毒性，尽管它们之间的确切分子相互作用尚不清楚（Gatch & Ding，2024年）。AD的另一个主要特征是tau蛋白病，表现为神经元或胶质细胞中过度磷酸化tau蛋白的积累，根据涉及的tau亚型可分为3R型和4R型（Mann & Snowden，2017年）。尸检发现，除了ALS和FTLD等经典TDP-43蛋白病外，AD脑组织中也存在TDP-43的病理聚集（Josephs等人，2014年；McAleese等人，2017年）。这种共存现象可能增加了疾病的异质性并影响临床结果，但其潜在机制仍在研究中。此外，AD中TDP-43的病理负担，尤其是与边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病（LATE）相关的情况，挑战了传统的淀粉样蛋白-tau范式，强调了需要更全面的疾病机制理解（Nelson等人，2019年）。值得注意的是，早期关于AD中TDP-43病理的研究是在LATE作为独立临床病理实体被正式确认之前的，这可能解释了不同AD队列中TDP-43病理报告的差异性（Nag和Schneider，2023年；Tomé等人，2024年；Wolk等人，2025年）。因此，一些先前被归类为AD并伴有TDP-43病理的病例现在可能应被视为纯LATE或混合AD/LATE病理（Meneses等人，2021年；Mundada等人，2025年；Ngam等人，2026年；Tomé等人，2025年）。最新证据表明，AD、LATE和混合AD+LATE代表了重叠但可区分的病理实体，这强调了在临床和病理学研究中需要基于生物标志物的解释（Nelson & Jicha，2026年）。尽管对TDP-43在AD中的病理作用认识逐渐增加，但其具体机制和临床意义仍存在许多未解之谜。TDP-43在AD脑中的错误定位、聚集和传播的精确触发因素尚不清楚，TDP-43与淀粉样蛋白-β和tau蛋白之间的分子相互作用也不明确。此外，缺乏TDP-43的体内生物标志物严重阻碍了早期检测、分期以及与其他神经退行性过程的区分。缺乏纵向、多模态的研究限制了我们对其时间动态和疾病进展中因果作用的理解。针对AD中TDP-43病理的治疗策略也尚未得到充分探索，这突显了需要超越传统淀粉样蛋白病和tau蛋白病框架进行更广泛研究的必要性。本文阐述了TDP-43在AD临床和病理学中的多重作用，通过探讨其结构动态、病理特征及其与其他分子途径的相互作用，旨在扩展对AD的理解，超越传统的蛋白病概念，为诊断、预后和治疗提供新的见解。
**部分内容摘要**
**TDP-43的结构域、生理功能和细胞内动态**
TDP-43是一种由Tar DNA结合蛋白（TARDBP）基因编码的414个氨基酸组成的异质性核核糖核蛋白（hnRNP），分子量为43 kDa，位于1号染色体（1p36.22）上（Stover等人，2004年）。它包含一个N端结构域、一个核输出信号（NES）、两个RNA结合结构域（RBD1和RBD2）、一个核定位序列（NLS）以及一个C端富含甘氨酸的结构域（GRD）（Chen-Plotkin等人，2010年）。NLS对TDP-43的生理功能至关重要，因为其缺失会导致相关功能障碍。
**TDP-43蛋白病的分子机制及其对神经元的影响**
TDP-43蛋白病的特点是TDP-43从细胞核错误定位到细胞质，随后被泛素化和过度磷酸化并沉积成包涵体，导致C端片段毒性增加，以及TDP-43在细胞质、细胞核中的聚集（de Boer等人，2021年；Dugger和Dickson，2017年；Prasad等人，2019年）。TDP-43基因的功能获得或丧失理论解释了其病理生理机制。
**阿尔茨海默病中淀粉样蛋白病与TDP-43病理的病理共性**
AD的一个主要特征是淀粉样蛋白-β寡聚体的形成，这是APP蛋白水解的产物，也是最具毒性的淀粉样蛋白形式（Chang等人，2016年）。这些Aβ寡聚体会导致神经元和胶质细胞出现多种生理和病理异常，如线粒体功能障碍、促炎级联反应激活、氧化应激、钙代谢紊乱以及GSK3β和tau蛋白的过度磷酸化（Guerrero-Muñoz等人，2014年；Sanz-Blasco等人，2008年）。
**tau蛋白病及其与TDP-43在阿尔茨海默病中的功能联系**
tau蛋白病是一种复杂的细胞蛋白病，其特征是tau蛋白在神经元细胞内的病理聚集，如AD等神经退行性疾病中可见（Di Lorenzo，2024年）。影响tau蛋白编码序列或mRNA剪接机制的基因突变，以及异常的翻译后修饰和细胞应激（包括氧化损伤和炎症反应）共同增强了tau蛋白形成不溶性聚集体的倾向。
**TDP-43的分子标记物：生物标志物发现的潜力**
在AD背景下，缺乏能够识别TDP-43病理的生物标志物是一个关键限制。如果能够在生前检测到这种蛋白病，将有助于对患者进行病理分层，从基于不确定分子基础的综合征分类转向基于生物学依据的亚型分类。这种分层至关重要，因为改变疾病进程的疗法越来越多地针对特定的神经退行性变驱动因素。
**TDP-43在阿尔茨海默病及相关神经系统疾病中的临床前和临床证据**
目前，针对AD的治疗策略主要集中在减少Aβ肽的合成或聚集或促进其从大脑中的清除。尽管缺乏确凿证据证明TDP-43在AD发病机制中的直接作用，但它仍可能是一个可行的治疗靶点。根据TDP-43可能参与AD病理的机制，已经开发出多种治疗方法。
**结论与未来展望**
随着对AD病理学理解的深入，TDP-43蛋白病作为加剧疾病进展和临床异质性的关键因素已被广泛认可。越来越多的证据表明TDP-43在疾病中的作用是多方面的，从蛋白质稳态失衡到与淀粉样蛋白-β和tau蛋白病的协同作用。这三者共同作用加剧了突触功能障碍、神经炎症、线粒体功能障碍和神经元损伤，从而加重了AD的临床表现。
**作者贡献声明**
阿比迪普·罗伊（Abhideep Roy）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。
苏希拉·切特里（Sushila Chhetry）：撰写——审稿与编辑。
希拉莫尼·德卡（Hiramoni Deka）：撰写——审稿与编辑。
鲁比娜·罗伊（Rubina Roy）：撰写——审稿与编辑。
帕拉布·巴塔查里亚（Pallab Bhattacharya）：撰写——审稿与编辑。
巴桑特·库马尔·帕特尔（Basant Kumar Patel）：撰写——审稿与编辑。
阿努波姆·博拉（Anupom Borah）：撰写——审稿与编辑、概念构思。
**资金情况**
本研究未获得任何资助。
**利益冲突声明**
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
**致谢**
我们感谢印度科学与工业研究委员会（CSIR）为AR提供初级研究奖学金（JRF），同时感谢阿萨姆大学西尔查尔分校提供的研究支持。
**伦理批准声明**
无需特别声明。
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