牛分枝杆菌卡介苗（BCG）是一种减毒活疫苗，用于预防结核病和肿瘤免疫治疗[1] [2]。BCG通常通过皮下或皮内注射给药。BCG免疫通过表观遗传变化和免疫细胞的代谢修饰，诱导对病原微生物（包括非结核分枝杆菌和病毒病原体）的交叉保护[3] [4] [5]。近年来，通过替代途径给药BCG越来越受到关注，因为与皮下或皮内注射相比，这些方法在小型动物模型和非人灵长类动物中提高了免疫原性和/或保护效果[6]。非人灵长类动物接受系统性BCG免疫耐受性良好，并且能有效预防结核病感染[7]。有报道称，BCG静脉（IV）注射通过适应性免疫反应的反馈，刺激了全身器官免疫，从而产生持久的先天抗病毒抵抗力[8]。BCG通过皮内或静脉途径接种可诱导对病原微生物（包括甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、2型单纯疱疹病毒（HSV-2）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的交叉保护[9] [10] [11] [12]。此外，BCG免疫还能通过T淋巴细胞独立的免疫反应，增强宿主对疟疾或血吸虫病等寄生虫感染以及念珠菌（Candida albicans）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi）等细菌感染的抵抗力[3] [13] [14]。减毒活BCG疫苗还对早期膀胱癌等疾病的免疫治疗具有积极作用[1]。鉴于其安全性和交叉保护特性，BCG在疾病预防和治疗应用方面具有巨大潜力。
BCG通过增强气道中的免疫信号传导，引发训练性免疫，从而提供交叉保护[11] [15] [16] [17]。据信，BCG通过激活免疫系统来发挥其保护作用，产生广谱抗病毒效果[18] [19]。作为一种含有肽聚糖的细菌，BCG通过TLR2/MyD88依赖途径激活先天免疫反应[8] [20]。BCG免疫改变了骨髓中前体细胞的表观遗传景观，影响人类的先天免疫反应[5]。这导致细胞因子的产生，进而激活自然杀伤细胞和T细胞[21]，并通过适应性免疫反应的反馈，产生对非特异性病原体的持久抵抗力[22]。然而，BCG疫苗促进幼稚CD4+ T细胞分化以发挥抗病毒免疫作用的机制尚未完全明确。
在这项研究中，我们探讨了BCG免疫对脾脏CD4+ T细胞表观遗传变化的影响，发现BCG上调了干扰素信号传导和抗病毒反应相关的转录因子。此外，我们还确定了介导幼稚CD4+ T细胞分化为Th1细胞群的信号级联反应。这项研究为BCG诱导的CD4+ T细胞反应中的表观遗传重编程提供了机制上的见解，并有助于更深入地理解BCG疫苗静脉注射对人类及潜在人畜共患病原体的疗效和机制。
