动脉粥样硬化（AS）是全球心血管疾病死亡的首要病理基础，其治疗策略正经历从危险因素管理向精准斑块干预的范式转变。纳米制剂是药剂学的重要研究方向，中药“纳米化”为创新开辟了新途径，不仅改变了中药的应用尺度，还拓展了其治疗范围。中药纳米制剂可在保留中药“多靶点、多层次”治疗特征的同时，解决活性代谢产物口服生物利用度低、组织靶向性不足的问题。此类纳米粒通常通过结合植物药或药用植物提取物、活性化合物与纳米载体制备而成。与传统植物药制剂相比，它们可显著提高生物利用度与稳定性，降低毒副作用，并保留药物成分固有属性。研究人员在本文中系统综述了中药纳米制剂的常见类型，包括纳米乳、纳米混悬剂、纳米脂质体等，并讨论了其在AS应用中的最新进展。此外，文章分析了生物启发纳米递送系统，例如整合抗AS肽、高密度脂蛋白（HDL）、血小板膜或巨噬细胞膜与具有抗炎或抗氧化活性的天然代谢产物的平台。这些系统通过降低胆固醇水平、促进胆固醇外流、驱动巨噬细胞向抗炎表型重编程等机制发挥抗AS作用。其成功应用依赖于对纳米粒尺寸的精确控制与递送系统的合理设计。纳米化不仅提高了药物溶解度与稳定性，还在维持天然药效特征的同时增强了疗效并降低了毒性。未来研究可能聚焦于开发口服纳米药物递送系统、利用其他免疫细胞向炎症部位的归巢特性拓展靶向策略、利用天然产物或生物制剂构建诊疗一体化平台，以及采用微流控技术实现双药协同共递送与增效。这些工作有望为心血管疾病新疗法的研发与临床转化提供重要参考。
1 引言
动脉粥样硬化（AS）是全球心血管疾病死亡的首要病理基础，占全因死亡的31%。对其机制的理解已从传统的“脂质浸润学说”演变为“多组学调控网络”视角，涵盖表观遗传修饰及单细胞分辨率的微环境相互作用等内容。尽管前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCK9）抑制剂可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，但残余风险仍然存在，部分患者仍会发生心血管并发症。纳米制剂凭借先进的递送技术显示出可观的治疗潜力，例如负载丹酚酸B的仿生高密度脂蛋白（pHDL）纳米载体可通过模拟胆固醇逆转运增强斑块内胆固醇外流。许多植物来源药物已在临床应用，包括青蒿素（疟疾治疗）、小檗碱（腹泻治疗）和紫杉醇（化疗药物）。此外，小檗碱、青蒿琥酯、西洋参皂苷、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等天然代谢产物均已被证实具有明确的抗AS机制。例如，姜黄素可通过miR-125a-5p/SIRT6轴促进THP-1巨噬细胞胆固醇外流并上调ABCA1表达，从而预防AS；EGCG则通过激活SIRT1/AMPK和Akt/eNOS信号通路保护内皮细胞免受同型半胱氨酸诱导的凋亡，减轻AS进展。这些天然药物已被用于高胆固醇血症和AS的治疗。药用植物代谢产物的化学多样性及其广泛适用性使其有望开发出比现有药物副作用更小的创新产品。本文讨论的化合物（如姜黄素、丹参酮IIA）在植物化学中被归类为天然产物，但在中医理论中也常用于特定证候的治疗，具有重要的中医药背景。因此本综述聚焦于源自中药的活性成分，并探讨如何在纳米递送系统中保留其“中药属性”。然而，中药类治疗药物在临床转化中常受限于给药途径有限、水溶性差、生物利用度低及靶向性不足等问题。纳米技术正通过提高通透性、改善靶向性和实现控释来解决这些限制。中药纳米技术研究主要包括纳米化和纳米递送系统两大方向。药物纳米化可提高溶解度和稳定性，保留中药关键属性，同时增效减毒。中药纳米递送系统则能实现更精准的药物递送与控释，通过与载体的协同作用提高疗效并减少不良反应。迄今为止，中药纳米研究已取得显著进展，本综述总结了植物药纳米制剂在AS治疗中应用的最新热点与进展，并系统阐述了纳米技术如何解决中药成分的溶解度—靶向性—疗效局限性问题。
2 方法
检索策略：研究人员于2025年3月在PubMed、Web of Science核心合集、Scopus和ScienceDirect四个生物医学与药学数据库中进行系统文献检索，并通过Google Scholar补充检索特定文献，同时人工筛查纳入文章的参考文献以获取更多相关研究。检索词由关键词、截词符和布尔逻辑组合而成：[（“中药” OR “TCM” OR “草药” OR “植物药”）AND（“纳米” OR “纳米粒” OR “纳米载体” OR “药物递送系统”）AND（“动脉粥样硬化” OR “心血管” OR “斑块”）]。仅纳入英文文献，无出版日期限制。
2.1 纳入与排除标准
纳入标准为：（1）聚焦源自中药的活性成分（包括单一化合物、有效部位或复方）纳米制剂的研究；（2）涉及纳米递送系统设计、表征及体外/体内评价的研究；（3）针对AS或相关病理过程（如内皮损伤、脂质沉积、炎症反应、斑块形成）的研究。排除标准为：（1）仅涉及中药成分药理活性而未使用纳米递送系统的研究；（2）仅关注纳米材料合成与表征而未应用于中药成分递送的研究；（3）非原创研究，如综述、会议摘要、评论和社论；（4）非英文出版物。
研究筛选与数据提取：所有检索记录导入EndNote去重后，由两名独立研究人员根据预设标准进行标题和摘要初筛，对可能合格的研究进行全文评估。筛选分歧通过讨论或在必要时咨询第三位研究人员解决。从最终纳入研究中提取以下数据：第一作者、发表年份、中药成分名称、纳米载体类型、制备方法、表征参数、体外/体内模型、主要发现及潜在机制。
质量评价：鉴于中药纳米医学这一交叉领域尚缺乏通用的质量评估工具或报告指南，未进行正式的质量评价。研究人员基于研究的完整性、方法学严谨性及核心问题讨论的深度对其进行定性贡献评估。
数据分析与综合：采用定性内容分析法对纳入研究结果进行归纳与综合，围绕“中药成分纳米递送系统在AS治疗中的应用：从制剂到机制”这一核心主题展开，子主题包括：（1）活性中药成分的分类与特点；（2）纳米载体类型及相关递送策略；（3）不同病理阶段的载体匹配与靶向需求原则；（4）多组分共递送的挑战与设计策略；（5）纳米制剂的体内命运与治疗机制；（6）临床转化挑战与未来方向。
3 合成纳米载体
近年来，材料科学、药剂学与药代动力学的进步推动了药物剂型的多样化。新型制剂重塑了对药物作用方式的认知，并拓展了传统药物应用的边界。“纳米药物”通过“纳米化”将药物和载体材料加工成粒径在10–1000 nm范围内的药物晶体或载药颗粒，从而实现优于传统制剂的靶向性和独特药理特征。在中药研究中，外泌体、碳点（CDs）、纳米凝胶、聚合物胶束、自微乳化药物递送系统和脂质体等多种纳米技术平台已广泛用于开发新型中药制剂，并产生多种生物活性。纳米药物递送系统是纳米尺度的亚微粒载体体系，包括纳米粒（NPs）、纳米脂质体、固体脂质纳米粒（SLNs）、纳米胶束、纳米乳、纳米胶囊和纳米凝胶。这些系统可包封难溶性药物、亲脂性化合物、蛋白类药物、核酸药物及不稳定或易失活的药物。通过提高中药溶解度、延长体内循环时间及减少脱靶细胞毒性，纳米制剂可降低所需治疗剂量，还可增强生物膜通透性并改变生物分布，有望在细胞、亚细胞和分子层面重新阐释中药原理。
3.1 纳米乳
纳米乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的纳米级油水体系。因其高增溶能力、光学透明性、优异的热力学稳定性、快速扩散性、高吸收率和易制备性，被认为是极具前景的替代性药物递送系统。1,8-桉叶素（CIN）可通过降低血脂参数、抑制炎症因子及蛋白表达来减少动脉粥样硬化病变面积，从而减轻血管组织损伤。为提高CIN的抗AS疗效，研究人员利用微射流和紫外照射技术开发了以多糖-蛋白复合物稳定的口服纳米乳，该纳米乳以葡聚糖-牛血清白蛋白/鱼白蛋白复合物为乳化剂，并引入维生素B12 作为配体以促进肠道转运。在动脉粥样硬化小鼠模型中的体内评价显示其具有显著的抗AS疗效。此外，该制剂改善了CIN的体外与体内稳定性，延长了胃肠道滞留时间，增强了其对黏液层和肠上皮细胞的穿透能力，并提高了口服生物利用度和斑块沉积量，为精油类口服制剂的开发提供了参考。
3.2 纳米脂质体
“脂质体”一词最早于20世纪60年代用于描述磷脂双分子层在水环境中自发形成的囊泡。脂质体由一层或多层脂质双分子层包裹水性核心构成，直径通常为20–1000 nm。其结构由磷脂或鞘脂尾部聚集形成的疏水区和暴露的头部基团构成的亲水区组成。由于结构与细胞膜相似，脂质体能通过膜融合将包封内容物释放至细胞内并调节细胞功能，适合靶向细胞内区域。这一能力可增强药物对特定细胞的选择性，同时减少非靶吞噬细胞的摄取。脂质纳米粒（LNPs），又称纳米脂质体，是作为传统脂质体的优化版本出现在制药工业中的。除粒径差异外，LNPs在组成和结构上也具有不同特征，例如通常含有比传统脂质体更高比例的胆固醇。此外，传统脂质体内部为亲水空腔，而LNPs常呈多层核心结构，这一特征受包封物（如核酸）与磷脂头部基团之间的静电相互作用影响。传统脂质体广泛用于小分子药物递送，而LNPs主要用于核酸类药物（包括mRNA和siRNA）递送。随着LNP制备与组装技术的不断进步，源自中药的天然代谢产物正日益被探索作为LNP药物递送系统的关键组分。近年来，纳米脂质体在AS研究中的应用发展迅速。小檗碱（BBR）可促进腹腔巨噬细胞自噬，并通过激活NAD+ 合成途径中的SIRT1蛋白促进转录因子EB的核转位与去乙酰化，这可能是一种新的AS治疗机制。另有研究认为BBR是最具潜力的调节脂质与糖代谢的天然产物之一，其通过刺激KLF16表达，激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号通路并增强KLF16与PPARα的相互作用，缓解糖尿病患者的AS症状。为克服传统BBR制剂的生物利用度限制，研究人员开发了BBR负载的前脂质体作为制备高载量脂质体的固体模板，显著提高了BBR的口服生物利用度与治疗效果。研究人员进一步在雄性Wistar大鼠和小鼠中评估了重组BBR脂质体的药代动力学与降胆固醇作用，结果显示脂质体BBR的口服生物利用度显著高于口服混悬液BBR。该研究解决了传统BBR制剂长期存在的生物利用度低的问题，为开发口服脂质体疗法治疗高脂血症并降低AS风险提供了科学依据。
3.3 纳米凝胶
纳米凝胶是直径小于200 nm的三维交联聚合物网络，属于水凝胶的纳米级子类。与大尺寸凝胶体系相比，纳米凝胶具有增强的细胞摄取能力、可跨越血脑屏障进行脑靶向递药及高载药效率等优势，是实现透皮吸收、控释和靶向递送的多功能载体。与中药成分结合形成的中药纳米凝胶可大幅提升治疗潜力。凭借高载药量和可调释放动力学，纳米凝胶非常适合靶向血管病变。例如，负载紫草素的纳米凝胶通过抑制NLRP3炎性体活化减少巨噬细胞IL-1β释放，从而减弱AS中的炎症级联反应。槲皮素（QCT）是广泛分布于植物界的黄酮类化合物，具有显著的抗氧化和抗炎特性。研究人员开发了可吸入的QCT-海藻酸钠纳米凝胶（QUNG），显著提高了QCT的溶解度和口服生物利用度。通过超声雾化给药，QUNG可明显逆转急性肺损伤（ALI）大鼠模型中的氧化应激损伤并下调促炎细胞因子表达。此外，通过雾化给药缓解肺氧化应激，QCT-海藻酸钠纳米凝胶间接改善了肺动脉高压。这些实例凸显了纳米凝胶策略在增强中药成分治疗心血管与炎症疾病方面的潜力。
3.4 胶束
胶束是表面活性剂在水溶液中达到临界浓度后通过自组装形成的具有有序结构的热力学稳定胶体聚集体。两亲性嵌段共聚物经类似自组装形成的热力学稳定胶体溶液称为聚合物胶束。由于其粒径微小、具有疏水无水内核、保护性外壳、增溶能力和低毒性，聚合物胶束已成为当代药物递送系统中最重要的平台之一。其中，聚乙二醇（PEG）基胶束因其结构简单和可修饰的脂质尾部而被广泛研究用于AS治疗。鉴于炎症级联反应和氧化应激是AS起始和进展的关键驱动因素，PEG基胶束被用于向斑块特异性递送抗炎药物，从而减轻局部炎症和氧化应激。例如，研究人员开发了响应氧化微环境的聚乙二醇-嵌段-聚（丙烯硫化物）（PEG-b-PPS）胶束，用于递送穿心莲内酯（Andro）。Andro是一种具有强效抗炎活性的二萜类化合物，但因水溶性差而在临床应用中受限。利用PEG-b-PPS胶束固有的活性氧（ROS）响应特性，载Andro制剂可在斑块内实现持续释放，有效抑制炎症反应并减轻体内氧化应激。该研究凸显了ROS响应胶束在AS靶向抗炎治疗中的潜力。另有研究人员利用ROS响应的PEG-b-PSS胶束递送雷公藤红素，这是一种可下调NF-κB通路激活相关受体的疏水性抑制剂，而NF-κB通路是AS发病的关键介质。值得注意的是，PEG-b-PSS胶束对雷公藤红素表现出高包封率，且在远低于游离雷公藤红素的有效浓度下即可显著抑制RAW264.7细胞中的NF-κB信号通路。体内研究进一步显示，接受低剂量雷公藤红素载药胶束的Ldlr−/− 小鼠斑块面积显著小于接受空白胶束或等量游离雷公藤红素的小鼠，且载药胶束减少了中性粒细胞和单核细胞等促炎免疫细胞的数量。这些结果共同表明，PEG-b-PSS胶束可显著提高疏水性药物的治疗效果，是有望解决AS斑块局部炎症问题的平台。除上述胶束外，其他胶束系统也被开发用于AS的炎症靶向治疗，例如由d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯组成的胶束负载BBR，在高脂饮食喂养的ApoE−/− 小鼠中抑制炎症，其机制涉及破坏巨噬细胞-脂肪细胞串扰并下调关键炎症相关基因。
3.5 碳点（CDs）
碳点（CDs）是粒径小于10 nm、表面带有多种官能团的碳基纳米粒，可应用于生物医学和能源等多个领域。在《自然·纳米技术》发表的一篇综述中，Đorđević等系统阐述了如何通过化学策略和合成方法调整CD性能以适应特定应用。中药经高温碳化后可生成粒径小于10 nm的“中药源碳质纳米粒”，也称为“中药源碳量子点”，是一类新兴的碳基纳米材料。CDs是具有显著荧光特性的零维碳纳米材料，由直径小于10 nm的超细、分散、准球形碳纳米粒组成。根据碳源不同，CDs可分为碳量子点（CQDs）、石墨烯量子点（GQDs）、碳化聚合物点（CPDs）和碳纳米点（CNDs）。凭借优异的光学性能、水溶性、低毒性和生物相容性，CDs已被广泛探索用于医学成像、光热治疗和抗肿瘤治疗等医药领域。由西兰花水提物（BWE）制备的CDs表现出突出的抗氧化特性，可有效清除A549细胞、293T细胞和斑马鱼中的ROS，并减轻斑马鱼中的脂多糖（LPS）诱导的炎症。这些效应归因于BWE衍生的CDs（BWE-CDs）与自由基的直接反应，进而调节一氧化氮水平并上调超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶-4的表达。鉴于氧化应激与炎症反应密切相关，通过抗氧化（清除ROS）增强抗炎活性也是中药基纳米凝胶的功能特征。
3.6 固体脂质纳米粒
固体脂质纳米粒（SLNs）是20世纪90年代初开发的亚微米药物递送系统，是以固体天然或合成脂质（如卵磷脂和甘油三酯）为基质、药物包封或嵌入其中的固体胶体载体，粒径为10–1000 nm。SLNs也被称为具有低毒性、良好生物相容性和可生物降解性的脂质基纳米粒系统，药物可被吸附于或包封在脂质基质中。大量研究探索了用于治疗AS相关冠心病的中药纳米制剂。例如，秋水仙碱最初从百合科秋水仙中提取，是一种抗炎药。研究人员指出AS仍是全球主要死因，迫切需要针对慢性炎症的创新疗法。槲皮素和姜黄素这两种天然代谢产物在心血管疾病中具有潜在治疗益处。该研究考察了包封于SLNs中的纳米槲皮素（N-QCT）的合成，并评估了N-QCT与姜黄素在人血管平滑肌细胞（VSMCs）中的协同心脏保护作用。研究人员重点研究了潜在分子机制，特别是TGF-β信号在VSMCs中的作用。用N-QCT、姜黄素或其联合处理VSMCs（包括TGF-β刺激的VSMCs），通过MTT法评估细胞毒性，并根据不同浓度下的数据计算联合指数（CI）以量化协同或拮抗作用。此外，在TGF-β刺激后，检测处理组VSMCs中的抗氧化酶活性、核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）mRNA表达、ROS生成、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）表达和细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）磷酸化情况。结果显示，N-QCT和姜黄素显著调节Nrf2 mRNA表达并上调下游抗氧化酶（包括HO-1、GPx和SOD1）。联合处理进一步增强了Nrf2蛋白表达并调节Erk1/2磷酸化。值得注意的是，这种联合用药表现出协同心脏保护作用，通过TGF-β/NOX/Erk1/2和ROS/Nrf2信号通路减少ROS生成并降低Erk1/2磷酸化。结果表明，包封于SLNs中的槲皮素和姜黄素通过抑制ROS/Erk1/2信号通路并激活Nrf2和抗氧化酶，协同减少TGF-β刺激的VSMCs中的氧化应激和炎症，这两种天然代谢产物可能成为缓解AS相关炎症过程的潜在治疗策略。
3.7 聚合物纳米粒
纳米粒通常是由生物相容且可生物降解的聚合物制成的胶体颗粒。由于其易于修饰以包封治疗药物、能够靶向特定部位并在特定生物或外部刺激下释放药物，聚合物纳米粒在生物医学应用中备受关注。迄今为止，在聚合物纳米粒中，除下文将讨论的聚合物胶束和树状大分子外，用于AS治疗的研究最广泛的平台是基于透明质酸（HA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的平台。HA是一种线性生物聚合物，是由N-乙酰氨基葡萄糖和β-葡萄糖醛酸交替单元组成的多糖，也是细胞外基质（ECM）的主要成分。凭借其可生物降解、低毒、无免疫原性、不引起炎症反应以及能与稳定素-2和分化簇44（CD44）结合的特性，HA基纳米粒（HANPs ） 已 被 广 泛
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