摘要
1 Introduction
本文首先界定牙髓炎为牙髓对微生物侵袭、化学刺激、机械创伤及热损伤等多种刺激所产生的炎症反应，其中龋病、外伤及医源性损伤是对牙本质-牙髓复合体破坏最显著的病因。临床上，牙髓炎通常依据去除病因刺激后牙髓是否能够恢复而分为可复性牙髓炎与不可复性牙髓炎。可复性牙髓炎中，牙髓仍具有修复潜能；而不可复性牙髓炎则被认为炎症程度超出牙髓再生能力，并最终进展为牙髓坏死。
随后，文章系统讨论了不可复性牙髓炎临床诊断标准的局限性。传统诊断主要依赖疼痛性质、持续时间、刺激后疼痛残留、牙髓感觉测试反应、去腐后止血时间以及龋损深度等参数。然而，感觉测试仅反映感觉神经纤维对热或电刺激的反应，不能准确评价牙髓活力、炎症程度或微生物定植范围；疼痛虽常与感染和炎症相关，但与牙髓真实组织病理状态相关性较差。文中指出，临床症状、感觉测试结果与牙髓炎症严重程度之间存在较弱相关，约40%的疼痛患牙其牙髓在生物学上仍具保存可能。
在止血时间和龋损深度方面，作者进一步强调其作为牙髓状态判别指标的可靠性有限。尤其是“10 min内止血”这一标准具有经验性和任意性，不能明确排除感染存在。同时，龋损深度以及疼痛强度、性质均不能可靠区分可复性牙髓炎与不可复性牙髓炎。这一论证为后文质疑传统不可复性牙髓炎处理模式提供了理论基础。
文章继而指出，组织学评估仍是判定牙髓炎症范围与严重程度最准确的方法。可复性牙髓炎的组织学特征包括成纤维细胞减少、胶原纤维沉积增多及轻中度淋巴细胞和浆细胞浸润，但牙髓正常结构尚存；而不可复性牙髓炎则常表现为冠方牙髓部分或完全坏死，并伴凝固性或液化性坏死，组织内可见大量多形核白细胞及慢性炎症细胞聚集。尤其关键的是，微生物定植通常见于不可复性牙髓炎，而健康或可复性炎症牙髓中一般不存在这一现象。
基于既往组织学研究，作者提出龋源性牙髓暴露时感染往往局限于冠方牙髓，距坏死区根方仅数毫米的牙髓常仍健康，且无炎症或细菌污染。这种细胞学分界提示：若彻底去除龋坏并切除受感染的冠方牙髓，则残余根方牙髓可能在适宜封闭环境中恢复和愈合。文中还指出，临床诊断与组织学诊断间存在不一致，尤其在不可复性牙髓炎中差异更明显，提示部分临床诊断为不可复性牙髓炎的患牙，实际可能具有更接近可复性牙髓炎的组织学特征。
在治疗层面，文章回顾根管治疗（root canal treatment, RCT）仍是不可复性牙髓炎的标准治疗方式，其包括机械预备、化学冲洗以及三维根管充填。尽管根管治疗（RCT）具有较高且可预测的成功率，但作者认为，对于临床和影像学提示不可复性牙髓炎的牙齿，保存活髓组织仍值得重视。矿物三氧化物凝聚体（mineral trioxide aggregate, MTA）的引入，以及现代硅酸钙基生物活性材料的发展，显著推动了活髓治疗（VPT）在未成熟和成熟恒牙中的应用，并促成对症状性不可复性牙髓炎传统治疗理念的修正。
文中进一步总结，近年来大量研究已证实，在采用生物陶瓷材料进行部分牙髓切断术或全髓切断术后，不论未成熟恒牙还是成熟恒牙，临床诊断为不可复性牙髓炎的病例均可获得良好结局。这说明炎症牙髓组织仍具有相当可观的修复与再生潜能。其有利结果主要归因于现代硅酸钙基材料优异的封闭性、生物相容性及诱导矿化修复组织形成的能力。感染冠髓去除后，所谓“不可复性”炎症牙髓在良好封闭条件下可重新获得生理平衡及功能潜力。
随后，作者引入实验研究证据以支持残余牙髓组织的修复与再生能力。一项动物研究显示，在深髓切断后，如保留少量无炎症根尖部牙髓，并由其形成血凝块，可营造有利于完全再生的生物环境。基于此，作者提出假设：若在不可复性牙髓炎患牙中经髓切断去除受感染组织后保留健康残余牙髓，则再生性牙髓治疗程序（REPs）或可作为进一步促进牙髓再生的潜在策略，其优势在于既能保留残余活髓，又可利用其作为再生更大体积牙髓组织的来源。
在概念层面，文章对再生性牙髓治疗程序（REPs）进行了规范化界定，指出其涵盖牙髓再活化、再血运化及牙髓再生（pulp regeneration, PR）等不同方案。美国牙髓病学会将其定义为旨在再生牙本质-牙髓复合体的生物学程序。作者特别强调，通过诱导出血及内源性细胞募集形成新组织的过程，更准确应称为“再活化”（revitalization），而非传统意义上的“再血运化”或真正“牙髓再生”。该类方法主要应用于未成熟牙，因为根尖乳头干细胞（stem cells from the apical papilla, SCAP）及根尖周组织细胞在再生中发挥核心作用；而成熟牙因缺乏 SCAP 且根尖孔狭窄，再活化更具挑战。
在再生策略上，文章概括了两大生物学路径：其一为细胞移植，即将外源性干细胞递送入根管系统；其二为细胞归巢（cell homing），即依赖支架和信号分子募集内源性干细胞。现有大量证据支持再生性牙髓治疗程序（REPs）在坏死未成熟恒牙中的应用，可获得症状消失、根发育持续及根尖闭合等有利结局；在成熟牙中，该技术也已被用于创伤及根吸收管理。
最后，作者指出，针对临床诊断为不可复性牙髓炎但仍保留残余、未感染炎症牙髓组织的牙齿，再生性牙髓治疗程序（REPs）作为部分或全髓切断术辅助或替代方案的应用，尚缺乏系统性评价。鉴于新兴生物学证据支持受感染组织去除后牙髓愈合与再生的可能性，这构成重要知识空白。因此，本文选择范围综述方法，对未成熟与成熟根尖、且诊断为不可复性牙髓炎的牙齿中再生性牙髓治疗程序（REPs）的现有证据进行系统梳理，以识别知识缺口并为未来研究与临床探索提供方向。
2 Methods
本文采用系统综述与 Meta 分析报告规范扩展版中的范围综述条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR）开展研究，并在 Open Science Framework 完成注册。研究方案在健康科学馆员参与下制定，经研究团队反复讨论后明确研究问题、纳入排除标准及检索策略，体现出较好的方法学规范性。
2.1 Search Strategy
研究人员检索截至2025年10月发表的相关文献，数据库包括 MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、Google Scholar 和 Scopus。考虑到 Google Scholar 结构化检索能力有限，每个检索式仅筛查前100条结果。此外，研究人员还通过人工检索相关文章和综述的参考文献列表，以补充电子检索可能遗漏的研究。检索词结合自由词与医学主题词，涵盖活髓治疗、再生性牙髓病学、牙髓再血运化、牙髓再生、可复性与不可复性牙髓炎、未成熟与成熟牙、开放与闭锁根尖、坏死牙髓、根尖周病变、干细胞牙髓治疗及组织工程等主题。所有记录的题名和摘要由两名评审者独立筛选，全文则按预设标准进一步评估。
2.2 Eligibility Criteria
纳入标准包括：英文发表、研究对象为未成熟或成熟恒牙、诊断为不可复性牙髓炎，并接受牙髓再生程序的研究。研究类型限于个案报告、病例系列及临床试点研究，发表年份不限。排除标准包括动物实验、体外研究、乳牙研究，以及主要诊断为牙髓坏死的研究；同时排除灰色文献，如学位论文、会议摘要和未发表研究。该标准表明作者意在聚焦临床层面的初步证据。
2.3 Study Selection and Data Charting
文献筛选与资料提取均由两名评审者独立完成，并采用预先设定的数据提取框架。若出现分歧，则通过讨论解决，必要时由第三位评审者裁决。作者未联系原研究者索取额外信息，原因是本综述所需关键数据大多可从已发表报告中获得。该流程有助于降低选择偏倚和信息提取偏倚。
2.4 Data Synthesis
提取后的数据被整理为两类：一类概述未成熟恒牙中的再生性牙髓治疗程序（REPs）研究，另一类概述成熟恒牙中的相关研究。由于纳入研究数量少、设计差异大、结局指标异质性显著，因此未进行定量合成或 Meta 分析，而采用叙述性综合方式呈现结果。这一方法选择与范围综述探索性、制图性目的相一致。
3 Results
3.1 Study Selection
数据库检索共获得3442条记录，人工补充3条，共3445条。去除812条重复文献后，对2633条题录和摘要进行筛查，其中2621条因不符合标准被排除。进一步评估12篇全文后，4篇因存在根尖周病变、诊断不符或研究对象条件不符合要求而被排除，最终纳入8篇研究进行定性综合。纳入研究包括4篇针对未成熟恒牙的个案报告，以及2个病例系列和2篇针对成熟恒牙的个案报告。整体上，证据基础十分有限，且主要来源于低级别临床研究。
3.2 Regenerative Endodontic Procedures in Immature Permanent Teeth
在未成熟恒牙中，共有4篇个案报告。最早一项研究在开放根尖恒牙中实施再生性牙髓治疗程序（REPs），并于术后3.5周进行组织学及免疫组织化学分析，结果显示形成未成熟牙髓样结缔组织，根尖区含丰富血管，并在前期牙本质表面观察到扁平的成牙本质细胞样细胞。另一项病例在3、12和24个月随访时显示患牙无症状，影像学提示牙根继续成熟，但牙髓感觉测试未恢复阳性；其组织学发现与前述研究相似。第三项报告中，两颗外伤后开放根尖上颌中切牙接受治疗，其中临床诊断为不可复性牙髓炎的一颗在6、12和18个月时表现为冷测和电活力测试阳性、症状消失且根发育继续。第四项研究采用富血小板纤维蛋白作为支架，在3和6个月时观察到持续根发育及症状消失，但感觉测试仍未恢复。总体而言，这些结果提示：在未成熟恒牙中保留根方活髓并实施再生性牙髓治疗程序（REPs）具有一定可行性，但证据仍局限于个案层面，且功能恢复并不一致。
3.3 Regenerative Endodontic Procedures in Mature Permanent Teeth
成熟恒牙方面共纳入2个病例系列和2篇个案报告。1个病例系列采用自体动员牙髓干细胞（mobilised dental pulp stem cells, MDPSCs）联合粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）进行治疗，在1至9个月随访中，多数患牙较早恢复电活力测试阳性；锥形束计算机体层成像（cone beam computed tomography, CBCT）显示部分病例侧壁形成牙本质样增厚，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）则提示根尖和冠方区域存在高信号强度，支持活性再生牙髓样组织的可能。随后另一病例系列使用低氧牙髓干细胞联合 G-CSF，在最长48周随访时，两颗患牙均无症状且电活力测试阳性，CBCT 显示根管根尖1/3矿化组织形成及侧壁牙本质样沉积。另1篇个案报告采用牙髓干细胞（dental pulp stem cells, DPSCs）结合白细胞-富血小板纤维蛋白（leukocyte platelet-rich fibrin, L-PRF），在6和36个月时患牙无症状、松动度正常、感觉测试阳性，CBCT 显示根尖周骨完整，并可见根管中1/3牙本质样桥形成及根尖1/3钙化，激光多普勒血流检测证实存在牙髓血流。最后1篇报告在横向根折的成熟恒牙中实施再生性牙髓治疗程序（REPs），48个月随访显示症状消失、冷测及电测迟发性阳性，并形成沿骨折线分布的钙化组织，CBCT 证实骨折段经纤维结缔组织愈合并重新对位。整体来看，成熟恒牙中的初步结果同样具有鼓舞性，但多依赖外源细胞移植策略，且缺乏组织学证据验证真正牙髓再生。
4 Discussion
讨论部分首先厘清了“牙髓再生”的核心目标：不仅包括症状消失和影像学愈合，还应包括牙髓感觉与生理功能恢复；对于未成熟恒牙，还应实现持续根发育和根尖闭合。真正成功的组织学再生应表现为原生牙髓样结缔组织、新生血管、新生神经，以及沿根管壁排列的成牙本质细胞样细胞和管状牙本质样组织。然而，作者指出，传统再生性牙髓治疗程序（REPs）在根管内形成的组织往往并非真正的牙本质-牙髓复合体，而更常是结缔组织、牙骨质或骨样组织，因此更准确地应视为“功能性修复”而非“真正再生”。
文章进一步分析“再活化”（revitalization）概念的合理性，并结合动物研究说明：经根尖外诱导出血形成的血凝块支架，更易招募牙周膜成纤维细胞、成牙骨质细胞和成骨细胞进入根管，从而导致异位矿化而非原位牙髓再生。一项幼犬未成熟牙模型研究显示，不同支架组主要形成血管化结缔组织、异位钙化和牙骨质样沉积，仅血凝块组在少数标本中出现有限的牙本质形成与成牙本质细胞样细胞。作者据此指出，人工支架未必优于血凝块，而机械性超根尖诱导出血还可能损害根尖乳头干细胞（SCAP）功能并影响根发育。此外，新生硬组织往往与原有未成熟根本质分离，故所谓根壁增厚与强度增加的解释也需谨慎。
在此基础上，作者回顾了再生性牙髓治疗程序（REPs）在坏死未成熟恒牙中的既有优势，包括较传统根尖诱导成形术更明显的根长增加和根壁增厚，并已拓展至创伤、穿孔、脱位及内外吸收等适应证。与此同时，作者特别强调，仅有极少数人体病例报告提供了牙髓样组织再生的组织学证据，而成熟牙中采用细胞移植取得的积极结果尚缺乏组织学确认。相较之下，一项动物研究通过保留约1–4 mm无炎症根尖残余牙髓、不使用次氯酸钠或抗生素糊剂彻底灭菌，并由残余牙髓本身形成血凝块，成功诱导出牙髓样结缔组织及沿牙本质壁分布的成牙本质细胞样细胞；而完全去髓对照组则形成异位骨样组织。该结果提示，真正牙髓再生的关键可能在于保留活性、未感染的残余牙髓，使其既作为出血来源，也作为阻挡根尖周细胞侵入的生物屏障。
围绕本综述纳入的未成熟恒牙研究，作者认为其提供了有限但重要的初步证据，支持在不可复性牙髓炎患牙中保留根方牙髓并尝试再生。文中从组织工程视角解释其潜力：保留牙髓中天然存在细胞来源、支架和信号分子三大要素；尽管不可复性牙髓炎中的牙髓存在炎症，但其中仍可检测到具增殖和分化潜能的干细胞群体，且基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）/CXC 趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4, CXCR4）轴在炎症牙髓中上调，可能促进内源性干细胞归巢。因此，在去除感染冠髓并以生物陶瓷严密封闭后，残余牙髓可能具备恢复与再生条件。
对于成熟恒牙，作者指出传统上其并不被视为理想的再生治疗对象，但初步研究已显示积极趋势。本文纳入的成熟牙研究中，3项采用细胞移植策略，引入自体牙髓干细胞、支架和生长因子等外源性组织工程要素。多数病例获得症状缓解与感觉恢复，但随访时间差异较大，且仅少数研究超过3年；更重要的是，尚无组织学证据证实成熟牙内形成的确为真正再生牙髓组织。由此可见，成熟牙中的再生尝试虽前景可期，但目前仍处于实验性阶段。
最后，作者对整体证据质量进行了审慎评价。当前关于不可复性牙髓炎患牙实施再生性牙髓治疗程序（REPs）的证据量明显不足，纳入研究多为个案报告和小样本病例系列，证据等级低，且研究设计、生物学策略、支架材料及评价指标高度异质。这种实验性特征与活髓治疗（VPT）在不可复性牙髓炎中的较强证据基础形成鲜明对比。作者据此认为，尽管生物学可行性较强，且残余牙髓来源血凝块可能为未来真正牙髓再生提供新的研究方向，但在现阶段，活髓治疗（VPT）仍应是不可复性牙髓炎患牙牙髓保存的首选方案。
5 Conclusion
结论部分指出，现有报告虽提示不可复性牙髓炎患牙中实现牙髓组织再生具有组织学上的可能性，但证据仍不足以形成明确临床推荐。未来亟需设计完善的前瞻性研究和随机对照研究，扩大样本量，统一操作方案，并进行长期随访，以评估真正牙髓再生（pulp regeneration, PR）的可预测性与临床价值。在当前证据框架下，活髓治疗（VPT）仍是不可复性牙髓炎患牙实现牙髓保存的优选策略。
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