当前类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）的免疫抑制疗法受限于显著副作用，亟需通过免疫调节策略重塑疾病微环境。RA进展由细胞外ATP（extracellular ATP，eATP）、活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）及局部酸中毒构成的自我放大循环驱动。为打破这一病理环路，研究人员开发了一种智能型Ce-MOF@CaCO3（Ce-Ca）纳米免疫调节剂，通过pH响应型“触发-调控-治疗”机制实现RA微环境重塑。在酸性病灶中，CaCO3外壳降解以中和pH并释放Ca2+，在实现骨表面原位矿化修复的同时恢复Ce-MOF核心的多酶模拟活性。该体系实现了“双清除与双调控”策略：水解eATP并清除ROS以抑制P2X7R-NLRP3轴、阻断M1巨噬细胞焦亡，同时将ATP转化为腺苷以激活cAMP-PKA通路、驱动巨噬细胞向抗炎M2表型重编程。通过进一步重平衡Keap1-Nrf2轴并抑制MAPK/NF-κB信号，该纳米免疫调节剂实现了协同微环境重塑，整合了焦亡抑制、免疫调节与成骨修复功能，为RA治疗提供了一种极具潜力的纳米治疗策略。
研究背景方面，类风湿关节炎是一种以滑膜炎为特征的慢性系统性自身免疫病，现有生物制剂及靶向合成改善病情抗风湿药（Disease-Modifying Antirheumatic Drugs，DMARDs）虽实现了精准抑制特定炎症因子或通路，但其本质仍局限于免疫抑制而非免疫调节，易引发广泛免疫损伤、感染及恶性肿瘤风险升高，且因RA病理网络的高度冗余性而无法重塑整体失衡的免疫微环境。RA的核心病理特征是低pH、高ROS及高eATP构成的自我放大微环境，三者协同极化巨噬细胞向促炎M1表型转化，并激活NLRP3炎症小体及下游焦亡通路，形成“M1极化-焦亡-炎症加剧”的恶性循环。铈基金属有机框架（Cerium-based Metal-Organic Frameworks，Ce-MOFs）虽具备类ATP二磷酸水解酶及类超氧化物歧化酶/过氧化氢酶（Superoxide Dismutase/Catalase，SOD/CAT）活性，可同时清除eATP与ROS，但其催化活性高度依赖中性pH，酸性RA微环境会显著抑制其催化中心电子转移，成为临床应用的关键瓶颈。针对此，研究人员构建了CaCO3壳层包覆的Ce-MOF智能纳米免疫调节剂，旨在利用酸性微环境作为内源性触发开关，同步实现pH中和、催化活性恢复及骨修复功能。
关键技术方法方面，研究人员首先采用水热法合成Ce-MOF，经透明质酸（Hyaluronic Acid，HA）静电修饰获得靶向功能，再通过气相扩散法在其表面生长pH响应性CaCO3外壳，构建Ce-Ca纳米免疫调节剂。体外研究采用脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）联合ATP诱导的J774A.1巨噬细胞焦亡模型及炎症模型，结合转录组测序分析分子机制；成骨研究采用H2O2模拟炎症微环境下的小鼠骨髓间充质干细胞（rBMSCs）成骨分化模型；体内疗效评价采用完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant，CFA）诱导的AIA小鼠模型，通过关节腔注射给药评估治疗效果及生物安全性。
研究结果方面，在制备与表征部分，透射电镜、动态光散射及X射线光电子能谱证实成功构建具有核壳结构的Ce-Ca纳米免疫调节剂，其在酸性条件下外壳发生特异性降解，而在生理pH下保持稳定。在酶活性增强部分，31P核磁共振及比色实验证明，酸性环境中CaCO3壳降解可中和局部pH，使Ce-MOF的ATP/ADP水解活性及SOD/CAT类抗氧化活性较游离Ce-MOF分别提升至85.27%及88.78%，有效克服了酸性条件下的催化抑制。在焦亡抑制部分，细胞实验表明Ce-Ca通过降解eATP阻断P2X7受体过度激活，并协同清除ROS，显著抑制NLRP3炎症小体组装及Gasdermin D（GSDMD）介导的焦亡，降低成熟IL-1β及IL-18释放，同时保护M1巨噬细胞活性以维持表型可塑性。在巨噬细胞重编程部分，研究人员发现Ce-Ca通过“转化与清除”双策略，即催化eATP转化为腺苷并激活腺苷-cAMP-PKA信号通路，同时清除残余ROS以抑制NF-κB活化，驱动巨噬细胞向M2表型高效极化，流式细胞术显示CD206+细胞比例可达99.2%。在成骨修复部分，酸性条件下释放的Ca2+可与内源性磷酸根或ATP水解产物协同诱导骨样原位矿化，结合Ce-MOF的抗氧化功能，显著上调RUNX-2、骨钙素（Osteocalcin，OCN）及骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）等成骨基因表达，逆转炎症微环境对成骨分化的抑制。在机制解析部分，转录组测序及Western blot验证Ce-Ca通过恢复Keap1-Nrf2抗氧化轴动态平衡，建立抗氧化正反馈回路，并抑制MAPK/NF-κB通路磷酸化，同时下调NOD样受体信号通路，阻断焦亡及凋亡相关基因表达。在体内疗效部分，AIA模型治疗结果显示Ce-Ca能显著缓解关节红肿及骨侵蚀，Micro-CT及组织学染色证实其可有效抑制滑膜增生、软骨破坏及破骨细胞活性，免疫荧光显示其显著降低关节组织中NLRP3及cleaved-caspase-1表达，促进M2巨噬细胞浸润。在生物安全性部分，细胞毒性、溶血实验及动物急毒实验均证实Ce-Ca在有效剂量下具有良好的生物相容性，且可在体内逐步代谢清除，无显著器官蓄积毒性。
讨论与结论部分，该研究成功构建了基于“响应-调控-增强-治疗”策略的智能Ce-Ca纳米免疫调节剂。研究人员指出，该体系利用RA酸性微环境作为内源性触发开关，通过CaCO3壳降解同步实现pH中和、催化活性恢复及Ca2+释放，突破了传统Ce-MOF在酸性条件下催化受限的瓶颈。其通过“双清除与双调控”机制，既阻断了eATP-P2X7R-NLRP3焦亡轴，又激活了腺苷-cAMP-PKA抗炎通路，同时耦合原位矿化与抗氧化功能，实现了焦亡抑制、免疫重编程与骨修复的三重协同。此外，该体系通过重平衡Keap1-Nrf2轴及抑制MAPK/NF-κB信号，从多靶点干预RA病理网络，避免了传统单一靶点治疗的免疫抑制缺陷。该研究成果发表于《Bioactive Materials》，为RA的纳米免疫治疗提供了兼具高生物安全性与多效协同作用的创新策略，具有重要的临床转化潜力。
