综述：超越生存：是什么导致了创伤、休克和败血症中的衰老现象？

Martin Mösenlechner|Anita Ignatius|Melanie Haffner-Luntzer|Rebecca Halbgebauer|Markus S. Huber-Lang

德国乌尔姆大学医学中心临床与实验创伤免疫学研究所

摘要

细胞衰老是一种保守的应激反应，其特征是生长停滞、抵抗细胞凋亡以及分泌促炎因子，这些因子影响着组织修复、肿瘤抑制和衰老过程。在本综述中，我们将细胞衰老置于创伤、出血性休克和败血症的背景下进行探讨。大脑、肺、腹部和骨骼的严重损伤，以及缺血-再灌注和出血性休克，会迅速引发由p21和p16调控的类似衰老的程序，这些程序会调节神经退行性变、纤维化、骨折愈合和器官功能障碍。在败血症中，细胞衰老不仅影响免疫系统，还波及内皮细胞、上皮细胞和基质细胞，与铁死亡（ferroptosis）、线粒体功能障碍和微生物群失调相互作用，从而导致败血症后综合征。通过整合机制数据、高维分析方法和早期干预研究，本文提出了一个基于时间和情境的模型：急性“假性衰老”可能具有器官保护作用，而持续的衰老细胞则可能促进炎症反应和慢性病理变化。未来需要开展转化研究，以明确在创伤、休克和败血症中针对不同阶段的衰老治疗干预措施的临床合理性，特别是从长期预后角度进行评估。

引言

从出生到死亡，人体会经历各种危险因素的影响。无论是物理性创伤还是败血症，都可能导致细胞完整性的丧失，这种影响远远超出了初始损伤区域，最终会影响整个机体[1]。因此，可以推测，在物理性创伤和休克过程中释放的损伤相关分子模式（DAMPs），以及在感染和败血症过程中释放的病原体相关分子模式（PAMPs），可能通过炎症反应（inflammaging）引发细胞衰老。尽管近年来有很多研究分析了代谢性疾病和与衰老相关的慢性疾病中的细胞衰老机制[2]，但针对物理性创伤、休克状态或败血症诱导的感染所导致的细胞衰老途径变化的研究相对较少。

细胞衰老的概念最早由Hayflick和Moorhead在20世纪60年代初提出，通常用来描述细胞进入一种永久性的非分裂状态，限制了它们的增殖寿命[3][4]。其根本原因包括胚胎发育过程中细胞复制时的端粒缩短，以及有效的抗肿瘤防御机制[3][5][6]。在这些过程中，衰老细胞会因各种因素而失去完整性，最终导致其正常功能的丧失[7]。

然而，衰老细胞并非完全不活跃：它们会分泌细胞因子、趋化因子和生物活性脂质，这些物质统称为衰老相关分泌表型（SASP）[4][8]。这些因子具有强烈的促炎作用，会改变周围微环境，甚至促进肿瘤进展[9]。值得注意的是，某些SASP因子还会以自分泌方式与产生它们的细胞相互作用，使细胞保持这种改变状态，或在最初阶段进一步推动细胞衰老[10][11]。

此外，周期素依赖性激酶抑制剂（CDKIs）如p16^INK4a和p21^CIP1具有肿瘤抑制作用，适当上调后能成为细胞周期永久性停滞的关键因素[2]。1998年，Robles和Adami观察到实验性诱导的双链断裂会导致p21蛋白浓度相对于基线水平迅速增加100倍。治疗8天后，受影响细胞中的p21水平降至基线的2-4倍。相比之下，p16的基因表达最初保持稳定，30天后达到与衰老细胞相似的最大上调水平[12]。新的研究发现强调了p21在建立p21相关分泌表型（PASP）——一种类似SASP的表型——以及在应激细胞中诱导免疫监视方面的关键作用[13]。在初始阶段，p21起到生物计时器的作用，使应激细胞有机会恢复；如果p21表达无法恢复正常，这些细胞会被SASP招募的巨噬细胞清除，从而成为对抗肿瘤发生的重要防御机制[13]。除了p21和p16之外，一些新的代谢途径（如CD47-QPCTL-SHP-1轴）也被认为在细胞衰老发展中起关键作用，近年来受到了更多研究关注[14][15]。

在本综述中，我们通过回顾现有文献，描述了创伤、败血症和休克与细胞衰老之间的分子和机制联系，试图探讨衰老诱导和清除在维持健康寿命中的作用。

章节摘录

创伤与衰老的分子交叉点

衰老是一个复杂的现象，涉及多种因素，既有与年龄相关的因素，也有非年龄相关的因素，证据表明这些因素之间存在双向影响。例如，在慢性伤口和疾病中，多项研究提出了通过清除衰老细胞（senolytic therapy）来改善病理微环境[16]。

在创伤情况下，老年患者的炎症反应显著增强

结论

本综述表明，细胞衰老是一种快速可诱导的、依赖于情境的反应，它影响着创伤、出血性休克和败血症后的结果，但其在不同器官和时间尺度上的作用机制仍不完全清楚。对于幸存的患者来说，需要进一步的基础科学和转化研究来识别衰老过程的长期影响及其调节因素。迄今为止，

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资金声明

MHL、RH、MHL和AI从德国研究基金会（Collaborative Research Center CRC1149 “急性创伤后的应激反应、干扰因素和再生潜力”项目，项目编号251293561）获得了资助。

CRediT作者贡献声明

Rebecca Halbgebauer：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Markus Huber-Lang：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督，项目管理，概念构思。Anita Ignatius：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Melanie Haffner-Luntzer：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Martin Mösenlechner：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，项目管理，概念构思。

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