自1969年Rosenberg发现顺铂的抗肿瘤潜力以来[1]，顺铂已成为临床肿瘤学中最广泛使用的金属基化疗药物之一，显著改善了包括卵巢癌、睾丸癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、肺癌以及某些转移性恶性肿瘤（如乳腺癌和前列腺癌）的治疗效果[2]。近年来，尽管开发了新的铂基药物如卡铂和奥沙利铂[3]，但由于它们的治疗范围较窄且可能引起神经毒性等不良反应，顺铂在癌症治疗中的不可替代地位得以保持。
然而，顺铂的临床应用受到其剂量限制性毒性的严重限制，包括耳毒性、肾毒性和周围神经病变以及骨髓抑制。其中，耳毒性因其不可逆性和对患者生活质量的深远影响而成为一个特别紧迫的临床挑战。顺铂引起的耳毒性通常表现为双侧、永久性的感觉神经性听力损失，主要是由于药物在耳蜗组织中的长期滞留——持续数月甚至数年——导致毛细胞不可逆损伤[4]，[5]。哺乳动物耳蜗毛细胞无法再生，进一步加剧了这种损伤的累积性。因此，开发安全有效的策略来预防或减轻顺铂引起的耳毒性具有重要的科学意义，并在提高患者生活质量方面具有重大临床价值[6]。
尽管顺铂引起耳毒性的确切机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明氧化应激、炎症激活和细胞凋亡在其发病机制中起着关键作用。顺铂在内耳组织中的长期积累会破坏耳蜗稳态，导致活性氧（ROS）的过度生成、促炎介质的释放和细胞凋亡的诱导，最终导致耳蜗毛细胞及相关神经结构的不可逆损伤[7]，[8]。基于这些机制见解，已经探索了多种预防和治疗策略，主要针对抗氧化、抗炎和抗凋亡途径[9]，[10]，[11]。例如，外源性补充抗氧化剂——如硫代硫酸钠（STS）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、D-甲硫氨酸和谷胱甘肽（GSH）——可以有效清除耳蜗中的过量ROS，从而减轻氧化损伤[12]，[13]。其中，STS通过与顺铂形成不活跃复合物或保护抗氧化酶活性来减轻耳毒性，而D-甲硫氨酸通过使顺铂失活和增强内源性抗氧化防御机制发挥保护作用。然而，这些药物大多是通过全身给药，导致内耳中的药物浓度有限，并且存在显著降低顺铂抗肿瘤效果的风险——这严重阻碍了它们的临床应用[14]。
近年来，局部给药策略（如鼓室内注射）作为一种可行的方法出现，可以绕过血管纹路的血-迷路屏障（BLB），提高内耳中的药物浓度[15]。然而，在耳蜗内实现高效的药物递送和持续的治疗活性仍然是一个主要的临床挑战。材料科学和纳米技术的进步为预防和治疗耳毒性开辟了新的机会[16]，[17]，[18]。基于新型生物材料的给药系统可以实现药物的控制释放，保护药物分子免受降解，并显著提高其在内耳中的有效浓度和生物利用度。通过这些系统进行局部给药可以减少重复给药的频率，精确地将化疗药物靶向内耳组织，并最小化全身副作用，从而为减轻顺铂引起的听力损失提供新的策略和潜在解决方案[19]。
在各种给药平台中，纳米药物递送系统因其独特的优势而受到广泛关注[20]，[21]，[22]。纳米载体可以通过包封、吸附或共价结合加载治疗药物，同时可以通过优化其大小、形态和表面性质来促进其有效穿透圆窗膜（RWM），实现针对内耳的递送。已经开发了多种用于内耳应用的纳米载体，包括聚合物胶束、脂质体和无机纳米颗粒[23]，[24]，[25]。例如，通过鼓室内注射给药的聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）纳米颗粒可以有效地穿过RWM，显著提高耳蜗中的药物浓度，并比全身给药具有更高的生物利用度[26]，[27]，[28]。
在各种生物医学聚合物中，聚（氨基酸）由于其独特的链结构和物理化学性质而具有显著优势[29]：（1）由α-氨基酸单元组成，具有优异的可降解性和生物相容性，其代谢物无毒且可被身体轻易吸收；（2）氨基酸的固有手性赋予聚（氨基酸）特定的二级构象（如α-螺旋或β-折叠），通过非共价相互作用和分子识别实现纳米组装的结构和功能调节，使其非常适合开发响应性材料；（3）侧链化学性质的多样性为功能修饰提供了丰富的机会，允许精确调节材料的物理化学性质。近年来，基于聚（氨基酸）的材料研究迅速发展，应用范围从小分子药物递送到核酸载体（如siRNA），显示出巨大的临床转化潜力[30]。
鉴于顺铂引起耳毒性期间耳蜗中观察到的显著氧化应激，本研究提出了一种纳米药物递送策略，旨在延长药物在中耳腔内的滞留时间，并克服自由药物注射后通常观察到的低生物滞留现象。具体来说，我们设计并构建了一种基于功能性聚（氨基酸）的前药递送系统，用于有效减轻顺铂引起的耳毒性（图1）。在该系统中，抗氧化药物与具有内在抗氧化性的聚（氨基酸）共价结合形成前药，随后自组装成聚合物胶束。鼓室内给药后，这些胶束表现出较长的耳蜗滞留时间，并显著提高了药物递送效率。抗氧化纳米载体具有双重治疗功能：首先，通过螯合顺铂，减少细胞内药物积累，从而减弱其细胞毒性；其次，结合的抗氧化剂有效清除顺铂诱导的ROS，进一步减轻氧化应激引起的耳蜗损伤。通过这种“双重功能”机制，前药形成的胶束显著减少了顺铂引起的听力损失。因此，该递送系统为顺铂引起的耳毒性的临床管理提供了坚实的理论和实验支持，并为开发其他形式听力障碍的治疗策略提供了有价值的见解。
