背景：α₁-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, AATD）以持续性气流受限为主要特征，且多表现为肺气肿表型。尽管肺功能通气检查（spirometry）是诊断及评估气流阻塞严重程度的金标准，但气体弥散功能检测对肺泡损伤更具特异性，或可辅助早期疾病识别。研究人员开展本系统评价，旨在汇总AATD中气体弥散功能检测的相关证据，并与非AATD慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）进行比较。
方法：本系统评价采用标准化方法学流程完成，方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD42024516788）。检索电子数据库，纳入样本量>10例、比较气体弥散功能与肺功能通气指标的AATD随机对照试验、观察性研究及病例系列；仅当非AATD COPD研究包含独立的AATD对照队列时才予以纳入。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）评估偏倚风险。主要结局为气体弥散功能与气流阻塞的相关性，次要结局包括气体弥散功能与其他肺功能参数、呼吸道症状评分、急性加重频率、死亡率及肺气肿影像学标志物的关联。
结果：共纳入22项研究。AATD患者中普遍存在气体弥散功能受损，且与更严重的气流阻塞相关。气体弥散功能受损与肺气肿影像学标志物呈强相关，且在AATD及非AATD COPD中均与更差的健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQL）、更高的急性加重频率及更高的死亡率一致相关，其中AATD人群的关联强度更为显著。多项研究显示，部分患者在肺功能通气指标正常时已出现气体弥散功能受损；筛查发现的从不吸烟人群研究提示，气体弥散功能异常可能是疾病的早期标志。然而，所有研究均指出AATD患者的肺功能下降轨迹及临床表型存在显著异质性，且这种异质性仅能被抗胰蛋白酶基因型部分解释。
结论：气体弥散功能检测可为AATD及非AATD COPD的生理损伤程度评估及不良预后风险判断提供有价值的早期信息。
引言
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一种以持续性气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，在多数发达国家主要与吸烟暴露相关。α₁-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, AATD）是一种罕见遗传病，在欧洲人群中患病率约为1/1500至1/3500，可显著增加以肺气肿为主的COPD发病风险，甚至在从未吸烟的人群中亦可发生。气流受限与肺气肿均会显著降低患者生活质量，导致全球范围内的高发病率与高死亡率。
阻塞性气道疾病中常用的肺功能评估参数包括：反映气流受限的肺功能通气检查（spirometry），即第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1 /FVC）；静态肺容积指标，包括肺总量（total lung capacity, TLC）与残气量（residual volume, RV）；以及评估气体交换效率的气体弥散功能指标，包括一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLco）及其转移系数（transfer coefficient, Kco）。
传统上，无论是否合并AATD，肺功能通气检查均是COPD诊断与严重程度分级的金标准。FEV1 /FVC用于判定气流受限（COPD的核心诊断特征），FEV1 占预计值百分比（FEV1 % predicted，经年龄、性别、身高校正）用于评估气流受限严重程度。但越来越多的证据表明，仅凭肺功能通气检查无法全面反映AATD与非AATD COPD的异质性。
气体弥散功能指标（DLco/TLco、Kco）在评估肺病进展中的价值正日益受到重视，但其与肺功能通气指标及其他临床参数的相关性在AATD与非AATD COPD中尚未被充分阐明。当前多国指南并未常规推荐在非AATD COPD评估中检测气体弥散功能，仅部分指南建议在AATD初始评估时进行该项检测，尽管已有研究提示气体弥散功能受损可能早于肺功能通气异常出现，有助于早期识别疾病。这一特点在AATD中可能尤为关键，因为早期发现与干预对延缓疾病发生与进展至关重要。
本系统评价旨在汇总AATD中气体弥散功能、肺容积及肺功能通气指标的相关性证据，评估其对病情严重程度与临床结局的预测价值，并在同时纳入两类人群的研究中进行组间比较。
材料与方法
本研究遵循系统评价首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，研究方案已在PROSPERO平台注册（注册号：CRD42024516788），不设语言与发表日期限制，纳入2025年12月前发表的所有相关研究。
纳入标准基于PICO模型制定：研究对象为确诊AATD的患者，排除18岁以下人群、以其他疾病为主的研究、无明确AATD诊断的研究；排除气体弥散功能数据不完整或不规范、采用动脉血气间接估算气体交换、未对肺功能通气指标进行年龄/身高/性别校正的研究；排除个案报告、病例系列（样本量<10）、综述类文章，但会对已发表系统评价中的原始研究进行筛选。通过手工检索参考文献补充潜在文献。
检索策略覆盖Web of Science、Scopus、EBSCOhost（含AMED、CINAHL）、Ovid（含EMBASE、Medline）、ProQuest数据库，检索词与MeSH词详见补充材料。所有检索结果导入Rayyan平台管理，由两名研究者独立完成题目与摘要初筛、全文复筛及数据提取，分歧通过第三方研究者仲裁解决。研究选择流程以PRISMA流程图呈现。
采用纽卡斯尔-渥太华量表评估非随机研究的偏倚风险，该量表从研究人群选择、组间可比性、结局/暴露测量三个维度进行星级评分，满分为9星，得分越高偏倚风险越低。由于纳入研究的结果异质性较高，未进行Meta分析，采用叙述性综合分析。
结果
初检共获得1096篇文献，去重后剩余897篇，经题目与摘要筛选排除824篇，对73篇进行全文评估，最终纳入22篇研究。
22项研究中，17项为高质量（7–9星），5项为中等质量（6星），无低质量研究。多数研究仅纳入AATD患者，4项研究同时纳入AATD与非AATD COPD，1项研究将AATD患者与健康对照组进行比较。所有研究均为观察性设计，均在西欧开展，其中12项来自英国AATD国家登记数据库（ADAPT），4项来自欧洲α₁-抗胰蛋白酶研究协作登记库（European Alpha-1 Research Collaboration registry, EARCO）。研究时间跨度为2001年至2025年，累计纳入9641例AATD患者、867例非AATD COPD患者及107名健康对照（或肺功能正常的既往吸烟者）。样本量范围为23例至1565例，无法确认是否存在同一患者被重复纳入不同研究的情况。
AATD诊断均通过血清AAT水平确认，非AATD COPD诊断依据支气管舒张后FEV1 /FVC<0.70。疾病严重程度多采用GOLD分期评估，少数研究采用欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）标准。所有研究均纳入PiZZ基因型患者，部分研究同时纳入Pi*Mmalton、PiSZ、PiMZ、PiSS或PiMM基因型。8项研究包含纵向随访数据，多为登记库的回顾性年度随访。
气体弥散功能与肺功能通气指标在AATD中的相关性
横断面研究显示，气流阻塞越严重，气体弥散功能受损越常见，但存在明显异质性：部分患者肺功能通气异常但气体弥散功能正常，部分患者肺功能通气正常但气体弥散功能异常。无气流阻塞的AATD患者通常更年轻、更少因症状就诊、吸烟暴露更少、更多为从不吸烟者，其Kco多处于正常范围下限，而肺功能通气指标多处于正常范围上限；一旦存在气流阻塞，患者年龄更大、吸烟史更长、更多为症状驱动就诊者，气体弥散功能普遍降低。例如Stockley等发现，伴气流阻塞的AATD患者TLco中位数仅为66.2%预计值，显著低于无气流阻塞者的92.5%预计值（p<0.001），Kco亦呈现相同趋势。
进一步分组分析显示，约11%患者肺功能通气与Kco均正常（N组），59%两者均异常（B组），28%仅肺功能通气异常（F组），2%仅Kco异常（K组）。N组最年轻、症状负担最低、吸烟暴露最少；K组虽年龄与吸烟史与N组相近，但症状负担更重。Kco呈单峰分布，而FEV1 /FVC呈双峰分布，提示肺气肿与气流阻塞的驱动机制存在差异。该结果在EARCO国际登记库的多中心研究中得到验证，23.6%的患者存在肺功能通气与气体弥散功能的分离表型。
纵向研究结果显示，伴气流阻塞的AATD患者FEV1 与气体弥散功能均随时间下降，但个体间差异显著。Needham等对87例PiZZ患者进行3年随访，发现FEV1 年均下降约41 mL（约1%预计值/年），TLco年均下降约0.21 mmol/min−1 /kPa−1 （约1.8%预计值/年），均超过随年龄增长的生理性下降速度。Ward等的4年随访显示，K组（孤立Kco异常）的FEV1 下降速度最快（−124.3 mL/年），显著高于其他三组。Stockley等的研究进一步证实，FEV1 与Kco的下降速率在无COPD的AATD患者中仅呈弱相关，在已确诊COPD的患者中则无显著相关性，提示两者进展相对独立。
气体弥散功能与影像学的相关性
高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography, HRCT）与磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）均显示，AATD的肺部结构改变与生理功能受损密切相关。Dowson等发现，无宏观肺气肿的AATD患者更年轻、吸烟更少、肺功能更好；HRCT肺气肿程度与Kco的Spearman相关系数达−0.64至−0.76。Holme等的研究显示，单纯FEV1 异常与基底段为主肺气肿相关，单纯Kco异常与上叶肺气肿及既往吸烟史相关。van Beek等采用超极化3 He MRI发现，DLco与表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）密切相关，可检测到HRCT无法分辨的微观结构改变。Bernspång等对瑞典新生儿筛查队列的年轻AATD患者研究显示，即使CT未检出肺气肿，15th百分位数密度（PD15）仍与弥散功能呈强负相关（r=−0.72, p<0.001）。Crossley等的研究进一步证实，Kco与CT定量指标PD15正相关，与 voxel index（低于−950 HU的体素百分比）负相关，表明气体弥散功能比肺功能通气更直接反映肺泡破坏程度。
肺功能损伤的发生发展
Holme等的回归模型显示，在从不吸烟的AATD人群中，非因症状就诊者、上叶肺气肿与Kco平均在29–32岁即持续低于健康人群均值，而FEV1 /FVC与下叶肺气肿约在50岁偏离正常，FEV1 则在约63岁开始下降；在曾/现吸烟者中，Kco在20岁前即已异常。EARCO登记库的最新数据显示，近20%的AATD相关COPD患者在65岁及以上才被确诊，此类患者肺功能损害更轻、症状负担更低、生活质量更好；而<45岁确诊者多为PiZZ基因型，肺功能与Kco受损更严重，吸烟暴露更多，症状负担更重。Premuda等对从不吸烟AATD患者的分析显示，因症状就诊者多在60余岁确诊，FEV1 轻度下降、FEV1 /FVC正常但Kco显著受损；筛查发现的非症状患者多在50余岁确诊，肺功能通气正常但Kco轻度下降，提示Kco异常是AATD的早期特征。
气体弥散功能与其他健康结局的相关性
健康状态方面，孤立Kco异常患者的圣乔治呼吸问卷（Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ）评分高于肺功能完全正常者，而同时合并Kco与FEV1 异常者评分最高。Crossley等发现，Kco%预计值与CAT评分、SGRQ总分呈负相关，但FEV1 %预计值与症状的关联更强。Gauvain等的研究显示，SGRQ总分与DLco%预计值、FEV1 %预计值、6分钟步行距离均呈负相关。Stockley等的纵向研究则提示，SGRQ恶化与FEV1 下降呈弱相关，与Kco变化无显著关联。
急性加重与咳痰方面，Dowson等发现慢性咳痰患者的气流阻塞更重、CT肺气肿更多，但Kco绝对值无显著差异。Needham等证实，急性加重频率是TLco下降的独立预测因子，可解释5%的变异度，但与FEV1 下降无关。Vijayasaratha等发现，Kco%预计值与急性加重治疗频率、治疗后恢复率均呈负相关，且关联强度高于FEV1 。
死亡率方面，Dawkins等的5年随访数据显示，Kco%预计值每增加1个单位，全因死亡风险降低3.6%，呼吸相关死亡风险降低3.8%；而FEV1 %预计值仅与呼吸相关死亡风险相关，与全因死亡无显著关联。
炎症标志物方面，Carter等发现血浆中性粒细胞弹性酶活动标志物Aα-Val360与基线Kco、FEV1 、肺气肿程度及SGRQ评分均呈弱相关，且Aα-Val360升高可独立预测Kco%预计值的加速下降，但与FEV1 下降无关。
AATD基因型表型的影响
Bernspång等发现，32岁的PiZZ、PiSZ与PiMM个体在肺功能与CT参数上无显著差异。Green等比较伴COPD的不同基因型患者，发现PiSZ患者年龄更大、吸烟更多，但肺功能保留更好，疾病风险更接近非AATD COPD。Piloni等的研究显示，PiMM组FEV1 与DLco呈轻度下降，PiMZ组保持稳定，PiZZ组DLco明显下降。Ferraz等发现，Pi*Mmalton严重缺陷组的基线肺功能与PiZZ相似，中度缺陷组则保留更好，提示精准基因型分型有助于个体化治疗决策。
AATD与非AATD COPD的比较
4项头对头比较研究显示，在匹配FEV1 水平（均为GOLD 2级）的情况下，AATD组的DLco与DLco/Kco显著低于非AATD COPD组，且肺气肿破坏程度更高。van Beek等发现，AATD患者以中肺区通气缺损为主，非AATD COPD则呈更异质性的通气分布。Green等的数据显示，PiZZ患者平均年龄比非AATD COPD患者小18岁，但肺功能相似，提示PiZZ患者的肺功能下降速度更快。
讨论
本系统评价证实，AATD中气体弥散功能与肺功能通气指标的相关性复杂且存在异质性，两者仅部分重叠。即使在疾病晚期，仍有患者出现肺功能通气与气体弥散功能的分离表型，这并非选择偏倚所致。纵向数据进一步支持，在AATD中，反映肺气肿的气体弥散功能下降与反映气道病变的气流受限进展相对独立，且孤立Kco异常可能预示后续更快的FEV1 下降，提示气体弥散功能异常可能是早于通气功能恶化的疾病活动标志。
机制上，AATD的肺气肿主要由蛋白酶-抗蛋白酶失衡驱动，中性粒细胞弹性酶介导的肺泡壁破坏直接导致气体交换面积减少，表现为DLco与Kco下降；而气流受限还受小气道炎症、黏液高分泌、气道重塑等多因素影响，这些过程可与肺泡破坏独立进展。影像学与生物标志物研究均支持，气体弥散功能更直接反映AATD的核心病理改变。
临床意义上，当前AATD的治疗决策多依赖肺功能通气阈值，但本研究表明，即使FEV1 稳定，快速Kco下降的患者仍可能存在活跃的肺泡破坏，属于高危亚组。气体弥散功能可用于风险分层、指导治疗选择与临床试验设计，有望实现更精准的疾病管理。与非AATD COPD相比，AATD的气体弥散功能异常更早出现、程度更重，更能反映疾病进展。
本研究的优势在于检索策略全面、纳入标准严格、质量评估规范，整合了生理、影像与患者报告结局的多维证据。局限性包括研究设计异质性高、缺乏统一的气体弥散功能校准与参考方程、回顾性数据居多、早期患者代表性不足、基因型与吸烟史混杂等。未来需在更多样化人群中开展前瞻性研究，采用标准化数据采集方案，进一步验证本评价的结论。
结论
本系统评价强调了在AATD肺病评估中联合应用气体弥散功能检测与肺功能通气检查的价值。气体弥散功能指标可提供额外的疾病严重程度、肺部结构损伤及预后信息，常在肺功能通气下降前即可识别异常。其与影像学、健康状态、急性加重风险及死亡率的关联，进一步支持其在诊断、症状评估及长期监测中的临床应用。将气体弥散功能纳入常规评估，有助于提高AATD的早期识别率，优化个体化风险评估与全程 管 理 策 略 。
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