TREM2+巨噬细胞通过改变胆固醇代谢和激活Hedgehog信号通路，在急性胰腺炎后促进胰腺再生

宋鹏丽|齐鹏|金学瑞|李斌|王瑞燕|姜静|沈杰|倪建波|陈从英|葛晓璐|韩晓|王星鹏|胡国勇

上海交通大学医学院附属上海通用医院消化内科，200080，上海，中国

摘要

单核细胞衍生的TREM2⁺巨噬细胞亚群在急性胰腺炎后的胰腺修复中起保护作用。TREM2通过调控胆固醇代谢的重编程来影响巨噬细胞的表型转换。TREM2⁺巨噬细胞以旁分泌方式分泌Desert hedgehog，从而激活Hedgehog信号通路，促进胰腺再生。

背景与目的

巨噬细胞的表型转换在急性胰腺炎（AP）后的炎症消退和组织修复中起着关键作用。TREM2（一种表达在髓系细胞上的损伤感知免疫受体）与多种疾病中的组织修复过程有关。本研究旨在探讨TREM2⁺巨噬细胞在急性胰腺炎后胰腺再生中的作用。

方法

我们利用单细胞测序和免疫组化技术鉴定TREM2⁺巨噬细胞亚群，并通过谱系追踪确认其起源。在急性胰腺炎临床样本中检测了循环中的可溶性TREM2（sTREM2）水平。使用LysM^CreTrem2^fl/fl小鼠进行了功能分析。转录组分析和药理学实验阐明了相关分子机制。

结果

研究发现，急性胰腺炎期间TREM2⁺巨噬细胞会在腺泡周围区域积聚，并对胰腺再生至关重要。TREM2基因的缺失会阻碍胰腺再生，表现为持续的炎症、间质沉积以及腺泡细胞的重分化和增殖受损。机制上，TREM2缺乏会抑制巨噬细胞向抗炎/修复状态的转变，这与胆固醇代谢的重编程有关。此外，TREM2缺乏还会降低Desert Hedgehog（Dhh）的旁分泌表达，从而减弱前体样上皮细胞中的Hedgehog（Hh）信号通路。通过药物激活Hh信号通路可恢复胰腺再生和间质重塑。免疫组化分析证实了急性胰腺炎患者胰腺组织中存在TREM2⁺巨噬细胞，且血清中可溶性TREM2（sTREM2）水平与疾病严重程度呈负相关，进一步证明了TREM2⁺巨噬细胞在急性胰腺炎中的临床意义。

结论

TREM2⁺巨噬细胞在胰腺修复中具有保护作用。针对TREM2/Dhh轴进行治疗可能为调节巨噬细胞功能、治疗胰腺炎或胰腺功能不全提供新的治疗策略。