妊娠是一个免疫学奇迹，它允许基因上不相容的母体和胎儿来源的组织实现亲密接近。越来越多的证据表明，母胎二元体之间存在共享免疫，包括分娩后在母体和胎儿个体中均能建立微嵌合体（microchimerism）的完整母源及胎源细胞，以及垂直传递的母体免疫球蛋白G（IgG）抗体的重要性。然而，关于母亲为何不排斥异基因胎儿组织，以及发育中的胎儿免疫细胞为何不排斥异基因母体组织等基本问题仍不确定。阐明这一基本过程如何运作，对于因胎儿排斥导致的常见疾病，如死产、子痫前期和早产，有望催生新的治疗策略。除了通过改善妊娠结局来促进儿童健康的转化应用外，妊娠本身也是研究免疫学工作机制的极具启发性的平台，其原理可应用于其他需要扩大免疫耐受的生理背景。本观点从妊娠视角强调了几项新兴的免疫学考量，包括母体记忆免疫细胞、微嵌合体和垂直传递的保护性抗体，特别关注尚未解决的问题及其在非生殖背景下的免疫应用。
免疫系统工作机制的基石经典地源于对婴儿和妊娠结局的观察。我们关于免疫耐受并非局限于自身细胞、而是可适应来自其他个体细胞的理解，源于雷·欧文（Ray Owen）对异卵双胞胎牛犊通常共享相同血型的经典观察。异卵双胞胎的公牛后代能持续无法传递其自身血液中发现的抗原，这突出了并非自身基因来源的细胞能够长期存续的能力。鲁珀特·比林厄姆（Rupert Billingham）、莱斯利·布伦特（Leslie Brent）和彼得·梅达沃（Peter Medawar）在此基础上进一步证明，暴露于不相容近交系细胞的新生小鼠可防止日后对来自相同供体的皮肤异体移植物的排斥，从而确立了获得性免疫耐受的存在及其适应性。我们现在认识到，哺乳动物免疫系统包含众多不同的细胞类型，每种类型都具有专门的功能。免疫细胞会根据其在组织内部和跨组织的分布、全身性与局部炎症细胞因子环境的差异（这些差异在发育、妊娠和衰老等独特生理背景下会发生变化）而进一步适应。免疫细胞之间这种令人眼花缭乱的动态幕后交流，控制着它们的分化、迁移以及与其他非免疫细胞类型的相互作用，人们日益认识到这种交流对于维持关键生理过程至关重要，包括抗菌宿主防御、对共生微生物组的耐受，以及预防自身免疫和癌症。因此，更全面地理解免疫系统如何运作，为治疗性地微调反应以预防多种人类疾病提供了令人兴奋的潜力。考虑到这种广泛的功能角色，在非重叠的优先事项之间进行权衡和妥协是不可避免的。例如，与免疫细胞活化增强相关的增强的抗菌宿主防御，也可能易患自身免疫病。个体间人类白细胞抗原（HLA）/主要组织相容性复合体（MHC）及其他抗原特征的多样性，虽在群体水平上对抗菌宿主防御有利，却在母胎抗原错配及妊娠期间扩大免疫耐受的必要性方面造成了困境。这些考量提出了根本性的新问题：免疫系统的优先事项是否存在自然层级？如果存在，不同的免疫功能如何被排序？基于拮抗性多效性的考量表明，与生殖适应性和最佳妊娠结局相关的免疫特征应在任何此类选择层级中占据最高位置——因为自然选择和物种层面的生存是根据生殖效率来定义的。进一步而言，如果选择由一个主导特征（以生殖效率的形式）驱动优先级，那么其他可能导致不良表型的特征是否是可接受的代价？换句话说，如果有利于生殖适应性和效率的自然选择已经作用于人类，使我们物种数量超过80亿，那么那些导致自身免疫、过敏、癌症以及感染易感性（尤其是在生育年龄之后）的特征，是否仍在帮助提高生殖适应性，或者作为可接受的代价？一个说明性的例子与BRCA1或BRCA2抑癌基因的自然突变有关，这些突变增加了乳腺癌和卵巢癌的易感性，但可能因携带者女性生育力显著提高（生育子女更多、生育间隔更短、生育期更长）而在群体水平上保持富集。因此，促进生殖效率的特征优先于癌症抵抗特征，尤其是那些主要在中年和老年人群中显现的特征。根据这一推理，通过生殖和妊娠这一特征驱动的背景来研究免疫系统如何运作，可能是最有效的。
对来自互补多组学平台的数据进行综合分析，突出显示了女性在妊娠期间发生的各种协调的免疫学改变。这包括根据整合女性整个妊娠期外周血的转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和细胞学数据，按时间顺序调整或称为“免疫时钟”。通过空间转录组学和多重蛋白质成像结合母胎界面组织在整个妊娠期的单细胞测序，进一步揭示了滋养层细胞、螺旋动脉及其他血管内皮细胞，以及基质细胞之间复杂的微环境特异性动态交流。相应地，发生在妊娠晚期的并发症，如早产、子痫前期、胎儿生长受限和死产，可以根据妊娠早期这些免疫适应的扰动更明确地识别出来，突显了这些人类妊娠疾病可能共享的免疫病理机制。然而，重要的是，确立免疫扰动与妊娠并发症之间更明确的因果关系，仍然需要允许对母体免疫细胞进行实验操作的平台，而这在人类中是伦理上不可行的。幸运的是，由于有利于生殖效率和适应性的相似选择优先级将是跨哺乳动物物种共享的主导特征驱动因素，生殖和妊娠的临床前模型在高效阐明免疫系统如何运作方面具有令人兴奋的潜力。本文将从妊娠视角讨论与母胎二元体共享免疫相关的几个新兴考量，包括免疫细胞记忆、微嵌合体和垂直传递的保护性抗体，特别关注其对人类妊娠结局及其他非生殖生理背景的转化应用。
免疫记忆
免疫细胞的一个基本特征是“记忆”能力，即在初次与后续抗原暴露时作出不同反应的能力。对于疫苗而言，这意味着当感染发生时，能产生更强大、更快速的病原体特异性反应，从而更有效地提供保护。由于准妈妈们对胎儿表达的抗原具有免疫感知，跨多次连续妊娠对胎儿抗原的潜在重复刺激，创造了一个类似的平台，用于研究原始免疫成分与经先前妊娠致敏的记忆免疫成分在对后续妊娠中胎儿抗原再刺激时的反应差异。这一前提得到了一项引人注目的发现的支持，即先前的妊娠结局会显著改变女性在后续妊娠中发生并发症的风险。一项评估了瑞典医疗出生登记中超过70万女性的大型研究显示，在既往无子痫前期的女性中，初产时4%的子痫前期发病率在第二次妊娠时降至不足2%。这种保护性关联具有伴侣特异性，因为当父亲身份改变时，子痫前期风险在后续妊娠中会持续反弹。然而，对这些结果的解读也因几个混杂变量而模糊，包括妊娠间期的差异以及许多其他潜在的差异，如母亲压力和社会经济状况，这些都可能独立导致妊娠并发症风险的差异。自然杂交群体中固有的这些复杂性突显了临床前妊娠模型的重要性，这些模型可以更好地考虑许多这些参数。啮齿类动物母鼠与人类一样，对发育中胎儿表达的外来父本抗原具有免疫感知，因此同样需要扩大对胎儿排斥的耐受。有趣的是，在小鼠中，由产前感染或部分耗竭免疫抑制性母体FOXP3+调节性CD4 T（Treg）细胞引发的炎症性胎儿丢失，在继发异源妊娠中比在原发异源妊娠中显著减少。对部分FOXP3+ Treg细胞耗竭诱导的胎儿丢失的抵抗尤为重要，鉴于人类妊娠期间母体Treg细胞在血液和母胎界面进行性扩增，以及妊娠并发症（如自然流产和子痫前期）与这些抑制性免疫细胞的扩增减弱相关。这种对母体Treg细胞的需求在小鼠中是共享的，特别是在异源妊娠中，因为在自然流产易发交配或这些细胞被部分短暂耗竭后，尤其在原发妊娠期间，会出现持续的胎儿丢失。对继发妊娠期间胎儿丢失的抵抗需要使用相同的不相容品系雄性作为首次和二次妊娠的父本，而如果第二次妊娠由抗原不同的第三方雄性所生，胎儿丢失的易感性会反弹。因此，先前妊娠对后续妊娠并发症的抵抗所带来的保护性益处，以及这些保护性益处的伴侣特异性，在人类和小鼠之间是共享的。阐明其如何运作，对于治疗性强制胎儿耐受和预防妊娠并发症的新方法具有非凡的前景。母亲在首次与二次妊娠期间对胎儿刺激反应的这些差异，直接与适应性免疫细胞的核心特征“记忆”相似。然而，疫苗和感染主要在病原体再刺激时激发更强大、更快速的效应反应，而妊娠期间的胎儿刺激则在后续妊娠中对胎儿抗原再刺激时引发更强大的耐受原性反应。强制性的胎儿耐受表型尤其与小鼠分娩后胎儿特异性FOXP3+ Treg细胞的持续扩增以及在二次妊娠中对胎儿再刺激的更快速再扩增相吻合。CD8 T细胞在首次和二次妊娠期间对胎儿刺激的反应也有类似描述。虽然胎儿特异性CD8 T细胞在原发妊娠期间随胎儿抗原刺激而扩增，并在分娩后存留在母鼠体内，但这些细胞在二次妊娠期间不会因胎儿抗原再刺激而进一步再扩增。二次妊娠背景下的胎儿抗原再刺激反而促使CD8 T细胞内源性表达高水平的典型共抑制分子，包括PD1和LAG3。中和这些共抑制分子选择性地导致二次妊娠期间的胎儿丢失，而对原发妊娠结局无显著影响，进一步突显了原始免疫细胞在首次妊娠刺激与记忆免疫细胞在后续妊娠刺激时实现胎儿耐受的内在差异。这些在妊娠后母体中持续存在的妊娠诱导变化，有趣地不限于二次妊娠背景下的抗原再刺激，并扩展到非生殖背景，因为具有胎儿抗原重叠的组织异体移植物在经产与处女对照小鼠中的存活率存在显著差异。这里另一个重要考量是抗胎儿抗体，它更一致地引发致敏和加速排斥，可能掩盖了妊娠诱导的对胎儿特异性T细胞的耐受效应。这些差异突显了关于为什么胎儿细胞和组织有时对这些抗胎儿抗体产生“隐形”效应的重要知识空白。阐明其如何运作，为在移植背景下让所需的外国细胞和组织获得类似的抗体功能性隐形提供了令人兴奋的新方法潜力。鉴于精液中存在父本抗原，保护效应也可能仅由性同居而无需妊娠所启动。精液含有耐受原分子，包括转化生长因子β（TGFβ）和前列腺素，它们能启动FOXP3+ Treg细胞的扩增，尤其是具有胎儿特异性的Treg细胞。从妊娠最早期开始，在胚胎着床前，孕酮进一步刺激FOXP3+ Treg细胞的扩增。相应地，孕酮的产生需要其他T细胞亚群，因为在CD4 T细胞中条件性丧失锌指转录调控因子KLF2的小鼠中，孕酮水平降低导致从交配到妊娠的进程受阻。临床前模型中显示的这些交配诱导的免疫学变化得出的结论与人类研究一致，后者表明较短的同居时间和代孕是子痫前期和其他妊娠并发症的危险因素。同样，在卵子捐赠妊娠中，子痫前期风险随着胎儿-母体HLA II类错配数量的增加而增加，并与蜕膜中T细胞、NK细胞和单核细胞积聚受损、螺旋动脉重塑不良以及绒毛外滋养层细胞自噬有关。因此，与生殖相关的免疫学变化，即使在最早期阶段，也可能对研究适应性免疫耐受如何被刺激具有启发意义。
另一个考量是，与炎症性妊娠并发症相关的胎儿不耐受是否同样被母亲所记忆。换言之，如果既往无并发症的妊娠赋予女性对后续妊娠并发症的伴侣特异性保护，那么既往有并发症的女性在未来妊娠中发生并发症的风险是否也会增加？此处，前述瑞典医疗出生登记的数据显示，初产时4%的子痫前期发病率，在既往有子痫前期的女性第二次妊娠期间增至15%。在既往所有妊娠都有子痫前期的女性中，第三次和第四次妊娠期间的子痫前期风险进一步增加，发病率超过30%。既往有子痫前期的女性发生其他产科并发症（如死产和早产）的风险也显著更高。因此，虽然既往无并发症的妊娠能保护女性免受未来妊娠并发症的影响，但既往有并发症的妊娠也会增加女性在后续妊娠中发生并发症的易感性。鉴于人类妊娠并发症的多因素性质，包括许多非免疫学病因，如母亲压力、遗传学、血管疾病和女性生殖组织的解剖学改变，基于这些流行病学发现的进一步考量是妊娠并发症后母体中保留的免疫学变化的潜在累加贡献。在此，确立既往有并发症的女性妊娠并发症风险增加是否具有伴侣特异性，或在使用遗传不相容雄性为连续异源妊娠配种的临床前模型中，是重要的下一步，因为增强的伴侣特异性风险将表明产后持续存在胎儿特异性的活化而非耐受性母体免疫成分。在更广泛的免疫学背景下，这些基于产次-妊娠的关注点也为概念化免疫细胞记忆开辟了令人兴奋的新途径，包括关注胎儿而非病原体表达的抗原，或耐受原性而非活化-效应性反应。
微嵌合细胞
哺乳动物妊娠的另一个显著特征，超越了胎盘和母胎界面的细胞，涉及母体和婴儿在子宫内双向转移细胞，以及这些异基因“微嵌合”细胞在分娩后于双方个体中的长期存续。在子代中，这些稀有的母源细胞已在几乎所有组织中被鉴定出来，频率约为每十万到一百万子代细胞中就有一个。胎儿细胞也以类似的频率存在于母亲体内。一个说明性的例子是在分娩儿子数十年后，母体外周血中存在表达Y染色体的细胞。尽管微嵌合细胞极为稀少，但重要的是要强调，由于个体由数十万亿个细胞组成，即使百万分之一的频率也意味着我们每个人都包含数千万个微嵌合细胞。这些细胞的存在本身提出了关于其身份、表型和功能的根本性未解决问题。考虑到雷·欧文和彼得·梅达沃早期关于获得性免疫耐受适应性的发现，异基因母体细胞在子代中存续可能并非完全出乎意料。但这些观察并不能解释，具有功能成熟免疫成分的母亲如何能耐受作为妊娠后果的异基因胎儿细胞。一种简单的解释是，母体免疫成分在妊娠期间也可能获得对异原抗原的扩大适应性，类似于胎儿免疫成分，其中抑制抗母体免疫的FOXP3+ Treg细胞的积累与母体微嵌合水平成正比。然而，这种推理与许多疫苗在女性妊娠期间接种时仍保持免疫原性的实例不符。由于胎儿细胞也表达母体“自身”抗原，另一个考量是，母亲在妊娠期间扩大获取这些细胞是否与多种自身免疫性疾病（包括多发性硬化症和类风湿性关节炎）在妊娠期间严重程度降低有关。此处未解决的突出问题是，为什么这些自身免疫性疾病在女性分娩后经常反弹，尽管胎儿微嵌合细胞持续存在。另一个奇特的考量是狼疮，它通常在妊娠期间恶化而非改善，这可能反映了CD4 T细胞靶向不同于胎儿细胞表达抗原的新自身抗原。母体微嵌合细胞的存续与子代对母亲（或非遗传性母体抗原）比对父亲（或非遗传性父本抗原）功能耐受性显著提高的显著实例相似。这包括雷·欧文描述的，在Rh阴性母亲所生的Rh阳性女性中，对Rh血型抗原的致敏选择性减弱。弗朗斯·克拉斯（Frans Class）和乔恩·范·鲁德（Jon van Rood）报告，输血依赖个体对母体HLA抗原的血清学致敏具有选择性抵抗。威尔·伯林厄姆（Will Burlingham）描述，来自兄弟姐妹供体的长期肾异体移植物存活率在与母体HLA而非父体HLA匹配时显著提高。杰夫·莫尔德（Jeff Mold）和迈克·麦丘恩（Mike McCune）表明，胎儿CD4 T细胞在子宫内暴露于母体同种异体抗原时，免疫抑制性FOXP3+ Treg细胞积聚。因此，对母体非遗传抗原的扩大耐受性与母体微嵌合细胞在子代中的存续平行，突显了这些相互关联现象之间潜在的“鸡与蛋”关系。使用靶向清除母体微嵌合细胞的工具，并显示具有非遗传母体特异性的FOXP3+ Treg细胞扩增被逆转，表明微嵌合细胞是扩大耐受性的驱动因素而非乘客。有趣的是，这些耐受原效应仅由一小部分通过LysM和CD11c表达鉴定的微嵌合细胞启动，因为仅在LysM+或CD11c+细胞中消除微嵌合现象就能逆转具有非遗传母体特异性的FOXP3+ Treg细胞的扩大积累。为何自然界要维持并优先考虑这种免疫学上的复杂性，即个体持续与异基因细胞构成嵌合体？如果自我与非自我抗原之间的二元区分更加绝对，避免异常免疫活化和优化保护性抗菌宿主防御岂不是容易得多？由于母体微嵌合细胞启动并维持了子代中具有非遗传母体抗原特异性的FOXP3+ Treg细胞积累，一种解释涉及抵抗由与非遗传母体抗原重叠的伴侣所引发的妊娠并发症的弹性。换句话说，自然界意图在女儿中传递和持续存在耐受原性母体微嵌合细胞的一个方面，可能是为了促进非遗传母体特征跨代传递。这种基于增强对妊娠并发症抵抗性的推理，与雌性比雄性后代具有更强大的非遗传母体特异性FOXP3+ Treg细胞扩增、在子宫中持续发现母体微嵌合现象而在前列腺（代表雄性类似生殖组织）中明显缺失，以及前述生殖适应性在特征选择中的重要性相一致。自然界选择个体持续构成嵌合体的另一个考量，可能是保护免受与缺失细胞和蛋白质相关的遗传性疾病的影响。补体缺陷型C3-/-小鼠的实例说明了这一点，它们与人类一样易受感染，特别是侵袭性细菌病原体。然而有趣的是，在C3+/-母鼠所生的C3-/-小鼠中持续检测到低水平的C3补体，这与在C3-/-母鼠所生的遗传相同的C3-/-小鼠中相比，对大肠杆菌感染的抵抗力增强相平行。C3+/-母鼠所生的C3-/-小鼠中低检测水平的补体反映了具有表型野生型的母体微嵌合细胞而非垂直转移的补体产生C3，因为在清除母体微嵌合现象的小鼠中，C3水平恢复到背景水平。应用于其他与蛋白质缺失相关的遗传性疾病，如囊性纤维化或镰状细胞病，这些发现也可能解释了基于自然波动的野生型母体细胞微嵌合水平而导致的疾病严重程度显著差异。因此，寻找扩大微嵌合细胞积累的方法，可能为减轻这些及其他遗传性疾病的严重程度开辟令人兴奋的新平台。考虑到与微嵌合相关的这些优势，特别是促进生殖适应性作为主导特征选择驱动因素对妊娠并发症的抵抗性，存在潜在的权衡或负面后果并不会出乎意料。此处一个引人深思的考量是，特发性自身免疫性疾病是否可能实际上代表对微嵌合细胞的同种免疫。这一观点得到了在多种自身免疫炎症性疾病患者的病变组织或外周血中微嵌合水平升高的支持，这些疾病包括硬皮病、1型糖尿病、胆道闭锁和新生儿狼疮引起的心脏传导阻滞。另一方面，由于微嵌合细胞也被描述参与伤口愈合和组织修复，仅在病变组织中发现微嵌合水平升高并不能确立其因果关系。因此，研究自身免疫和其他特发性炎症性疾病根本原因的重要下一步，包括评估在代表性临床前模型中清除微嵌合细胞如何影响疾病表型。关于微嵌合细胞的另一个迷人转折涉及其条件可塑性，特别是其对妊娠诱导的置换和替代的易感性。处女雌性小鼠中的母体微嵌合细胞在妊娠后被胎儿微嵌合细胞替代，在原发妊娠后播种于母体组织中的胎儿微嵌合细胞在二次妊娠后被新的胎儿来源细胞库替代。考虑到母体和胎儿来源的微嵌合细胞频率为每十万到一百万个宿主细胞中一个，为何这个生态位不能扩展以容纳额外的遗传异源细胞集？与母体微嵌合细胞在维持非遗传母体抗原特异性耐受性中需要紧张刺激相一致，在分娩后的小鼠中，具有母体特异性的FOXP3+ Treg细胞扩增被逆转。有趣的是，虽然置换或实验性清除胎儿微嵌合现象逆转了原发妊娠中具有胎儿表达抗原特异性的母体FOXP3+ Treg细胞的扩大积累，但当由原发妊娠中使用的雄性所生，在经历由抗原不同的第三方雄性所生的间歇性妊娠后，母鼠在第三次妊娠中仍保持对胎儿丢失的抵抗性。换句话说，尽管胎儿微嵌合细胞丢失，母体仍保留对胎儿特异性的耐受原性记忆。伴侣特异性的胎儿丢失抵抗性伴随着记忆Treg细胞丢失，这与胎儿特异性CD4 T细胞分化为“ex-Tregs”（沉默FOXP3表达的FOXP3+ Treg细胞）有关。虽然这些细胞在非生殖背景中可以获得促炎效应表型，但具有胎儿特异性的细胞在胎儿抗原再刺激时会迅速重新表达FOXP3。因此，尽管女儿对母亲的耐受原记忆在妊娠后被擦除，但母亲能够记忆跨多次连续妊娠的遗传学上不同的后代。这在目的论上是合理的，因为虽然每个个体只能有一个独特的生物学母亲，但母亲可以在连续的妊娠中拥有多个生物学后代。自然界显然找到了一种方法来区分在这些不同但密切相关的背景中耐受性如何运作。这些发现突显了研究母亲如何免疫学地记住她们的孩子，与孩子如何记住母亲相比，可以揭示T细胞分化的显著新方面。重要的下一步包括比较FOXP3+ Tregs、关闭FOXP3表达的ex-Tregs以及在胎儿抗原再刺激时重新表达FOXP3的“re-Tregs”的表型和抑制特性。另一个考量是妊娠诱导的预先存在的微嵌合细胞置换和替代如何运作，其明显策略似乎同时不需要T和B细胞。在更广泛的免疫学背景下，这些“隐藏的客人”（微嵌合细胞形式）挑战了关于个体如何被免疫学识别的现有信条，对重新概念化自身免疫、移植和其他非生殖生理背景下的免疫学工作方式具有广泛影响。
垂直传递的抗体
母婴之间的共享免疫可能最好地通过母体IgG抗体垂直传递给婴儿来说明。这一保守过程始于子宫内，并在出生后通过摄入母乳继续进行，已被广泛用于通过在妊娠前和妊娠期间为女性接种疫苗来进一步增强婴儿的免疫力。接种给准妈妈的疫苗通常是安全的，并能启动保护性抗菌IgG，通过胎盘高效转移给婴儿。例如，对准妈妈接种破伤风和百日咳疫苗可显著降低婴儿中这些毒素介导的感染的发生率和严重程度。类似的对婴儿呼吸系统感染的保护作用可通过针对流感病毒、呼吸道合胞病毒和SARS-CoV-2的母体疫苗接种来实现。关于安全性，灭活疫苗在女性妊娠期间接种普遍安全。虽然目前不建议在妊娠期间接种活疫苗，但意外暴露的数据仍显示出卓越的安全性。这包括数千名孕妇接种了各种针对天花、风疹、脊髓灰质炎病毒、黄热病和登革热病毒的活疫苗，总体上与妊娠并发症（如流产、死产、先天性畸形或早产）增加无关。一项大型荟萃分析中唯一的例外是单独评估的天花疫苗，显示在第一季度免疫后先天性畸形和流产率增加。因此，考虑到新生儿免疫成分的功能性不成熟或反应低下导致婴儿天生更容易受到感染，为育龄女性和准妈妈接种疫苗是增强这一早期生命发育窗口期免疫力的高效且经过验证的策略。进一步考虑未接种疫苗的母亲体内自然存在的抗体的特异性提供了一个有启发性的目的论视角，因为抗体垂直传递的过程远早于我们对疫苗的使用和开发。在标准无特定病原体条件下饲养的小鼠血清中，发现了针对高达三分之一粪便细菌（包括共生-致病菌）的抗微生物组IgG。这与血清中存在针对多种负责新生儿感染的共生-致病微生物（如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、B族链球菌和肺炎克雷伯菌）具有特异性或交叉反应性的IgG抗体相吻合。共生-致病微生物的系统性IgG免疫原性在母胎二元体共享免疫的背景下尤为重要，因为这是从母体到婴儿子宫内转移的主要抗体亚类。发展出由这些共生-致病微生物引起的感染的婴儿，其病原体靶向IgG水平降低的现象日益被认识到。卡罗尔·贝克（Carol Baker）和丹尼斯·卡斯珀（Dennis Kasper）首次描述了保护性天然抗体在预防侵袭性新生儿B族链球菌感染中的重要性。来自七名分娩出感染III型菌株婴儿的女性的血清均缺乏这种型别特异性抗体，而定植有III型B族链球菌并拥有健康未感染婴儿的大多数女性中则存在该抗体。我们最近证明，垂直传递的抗大肠杆菌IgG在保护婴儿免受这种抗原不相关的新生儿细菌病原体感染方面具有类似保护作用。在出生第一天收集的新生儿筛查干血斑上洗脱的抗体（反映垂直转移的母体IgG）在患有大肠杆菌败血症的婴儿中，与性别、胎龄和感染时间匹配的健康对照相比急剧减少。互补性临床前研究表明，如果新生小鼠由肠道定植了大肠杆菌或交叉反应性肠杆菌科物种的母鼠所生，其对大肠杆菌感染的自然易感性被逆转。因此，尽管婴儿在出生后不久就几乎普遍接触到大肠杆菌和其他潜在致病母体微生物，但侵袭性感染仍然很少发生，这得益于这些垂直传递的保护性母体抗体的效率，突显了病原体靶向IgG减少是新生儿败血症的主要危险因素。总之，这些发现证明了母体疫苗接种引发的抗体与微生物组刺激引发的抗体在预防新生儿感染方面的互补保护作用，前者保护免受外来致病微生物感染，后者保护免受母体致病共生微生物感染。聚焦于垂直传递的IgG，一个关于新生儿免疫力的有趣难题涉及针对细胞内病原体的宿主防御可能存在漏洞。由于抗体不能进入细胞，针对经典细胞内病原体（如单核细胞增生李斯特菌）的免疫力传统上认为是抗体非依赖性的，而是完全由病原体特异性T细胞介导。在此背景下，垂直传递的微嵌合T细胞被描述在临床前模型中保护新生小鼠免受这种典型的细胞内细菌以及包括巨细胞病毒在内的病毒病原体的感染。对母体微嵌合CD8 T细胞保护作用的支持还体现在，在已知感染风险更高的HIV暴露但未感染婴儿中，这些细胞积累减少。一项针对垂直传递保护单核细胞增生李斯特菌新生儿败血症的研究，揭示了关于免疫力如何对抗细胞内感染的一个引人注目的新转折。特别地，新生小鼠固有的易感性被证明可以被逆转，如果其母鼠体内含有抗单核细胞增生李斯特菌IgG抗体，这些抗体在妊娠期间通过去乙酰化获得了扩展的保护范围以包括单核细胞增生李斯特菌等细胞内病原体。相应地，通过唾液酸乙酸酯酶（SIAE）进行的去乙酰化，暴露了抗单核细胞增生李斯特菌IgG的末端唾液酸残基，从而抑制了新生儿自然富集的调节性B细胞（Breg）产生免疫抑制性细胞因子白细胞介素-10（IL10）。含有去乙酰化抗单核细胞增生李斯特菌抗体的孕鼠中也发生类似的CD8 T细胞非依赖性保护。因此，虽然细胞内病原体如单核细胞增生李斯特菌在仅于处女小鼠中评估时传统上被认为对抗体具有抵抗力，但在妊娠和新生婴儿等自然发育脆弱窗口期研究免疫力如何运作，显示抗体通过完全不同的机制获得了包括细胞内病原体在内的扩展保护功能。妊娠期间抗体糖基化变化不仅限于去乙酰化，可能还控制其他方面，如垂直传递效率。同样，差异糖基化也不仅限于抗体，还扩展到其他母体和胎盘糖蛋白，以在妊娠期间强制执行胎儿耐受。基于这些发现的重要下一步包括研究垂直传递的针对其他细胞内病原体（包括流感病毒、呼吸道合胞病毒和SARS-CoV-2）的保护，是直接由病原体靶向IgG介导还是其他新生儿细胞免疫成分的改变介导，并更全面地定义垂直传递的抗体如何保护免受早期生命感染。
结语展望
妊娠是研究免疫系统如何运作的一个极其强大的平台。这一窗口期以及早期生命发育窗口期带来了独特但在生理上必要的免疫学挑战和复杂性。本观点概述了我们承认的基于我们工作的、视角狭隘前提下的一些考量，即通过这些主导特征驱动的选择背景进行研究，不仅将揭示改善妊娠结局的新策略，还将提供关于免疫学如何运作的基本新知识。我们特别尝试拼凑了我们最熟悉的数据片段，基于我们目前所知，突出了最有意义的结论和可检验假设的新问题。生殖生物学中还有更多不同的视角，包括生育力、母乳喂养和微生物组变化，未在此特别强调。更重要的是，我们完全认识到，关于妊娠如何运作，我们仍然只是在学习如何学习，并邀请黏膜免疫学家和其他科学家加入我们，在这个免疫学与生殖医学相交的、富有启发性的交叉点上，进一步从母亲和婴儿那里学习免疫学。
