1999至2024年美国小肠癌相关死亡率的CDC WONDER趋势与预测分析

<摘要>
<英文标题>Objective：小肠恶性肿瘤虽然罕见，但其死亡率趋势仍未被完全明确。研究人员评估了美国全国小肠癌相关死亡率的趋势。<英文标题>Methods：本研究是一项基于人群的回顾性研究，使用了美国疾病控制与预防中心（CDC）的广泛在线流行病学研究数据（WONDER）数据库。查询了以小肠恶性肿瘤作为根本原因或促成原因的死亡记录。分析涵盖1999年至2024年，城市化分析截至2020年。研究人员检查了每10万人口的年龄调整死亡率（AAMR），按性别、年龄、人口普查区、州、城市化水平和死亡地点进行分层。Joinpoint回归估计了年度百分比变化（APC）和平均年度百分比变化（AAPC）；自回归积分滑动平均（ARIMA）模型用于预测AAMR。<英文标题>Results：1999年至2012年，AAMR保持稳定（APC：−0.30），随后在2012年至2024年显著增加（APC：2.47；95% CI：1.91-3.39），整体呈显著上升趋势（AAPC：1.02；95% CI：0.80-1.26）。男性的死亡率高于女性，两性均出现显著的整体增长。老年人推动了年龄相关的负担，2012年至2024年显著上升（APC：2.91；95% CI：2.34-3.86；AAPC：1.32；95% CI：1.09-1.60）。中西部、南部和西部的死亡率显著增加，而东北部的整体趋势不显著。大都市地区的AAMR在2020年前显著增加。大多数死亡发生在家中（18,212例；44.49%）。预测显示，到2034年，整体AAMR将保持在每10万人约0.82例附近，预测区间变宽。<英文标题>Conclusions：美国小肠癌相关死亡率显著增加，特别是2012年后，且在性别、年龄、地理区域和城市化方面存在差异。

<论文解读>
小肠恶性肿瘤（Small Bowel Malignancies）是一种罕见的胃肠道癌症，但近年来其发病率呈上升趋势，流行病学重要性日益凸显。既往基于美国 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 数据库及国家癌症数据库（National Cancer Data Base）的研究显示，小肠癌包含组织学亚型多样的异质性群体，且在发病率上存在地理、时间、种族和性别差异^1,2,3。然而，尽管已有大量关于发病率和生存率的数据，针对小肠恶性肿瘤死亡率趋势的全国性研究仍相对不足，尤其是缺乏按性别、年龄、地理区域、城市化水平及州级负担分层的详细特征描述⁴。此外，尽管治疗模式有所演变，晚期疾病的预后依然较差。因此，明确死亡率的流行病学生态有助于量化疾病的人群致死负担，弥补发病率和生存率研究的不足⁴。基于此背景，研究人员开展了一项全国性回顾性研究，旨在利用美国疾病控制与预防中心（CDC）的WONDER数据库，评估1999年至2024年间美国小肠癌相关年龄调整死亡率（AAMR）的时间趋势，并通过人口统计学和地理因素分层及基于自回归积分滑动平均（ARIMA）模型的预测，估算未来的死亡率模式。

研究人员采用CDC WONDER多死因数据库^5,6，该数据库汇总了全美死亡证明信息。研究以ICD-10编码C17.0至C17.9识别小肠恶性肿瘤⁷，纳入标准为将小肠恶性肿瘤列为根本原因或促成原因的死亡病例⁸。主要分析期为1999年1月1日至2024年12月31日（城市化数据截至2020年）。数据提取包括死亡年份、性别、年龄组（年轻成人25-44岁、中年成人45-64岁、老年成人65-85+岁）、人口普查区、州、城市化状态（大都市或非大都市）及死亡地点^10,11。主要结局指标为基于2000年美国标准人口直接标准化的每10万人口AAMR¹²。统计方法上，使用Joinpoint回归程序（版本5.1.0）计算年度百分比变化（APC）和平均年度百分比变化（AAPC），并采用蒙特卡洛置换法评估统计显著性⁹。未来趋势预测采用ARIMA模型对年度AAMR进行单变量时间序列分析，通过最小化赤池信息准则（AIC）选择最优参数，并通过残差诊断评估模型充分性，生成2025-2034年的10年预测区间⁹。

研究结果部分首先展示了整体死亡率趋势。1999年至2024年，美国小肠癌相关AAMR呈整体上升趋势。Joinpoint回归识别出两个不同时期：1999-2012年AAMR相对稳定，呈非显著性下降（APC：−0.30）；2012-2024年则显著增加（APC：2.47；95% CI：1.91-3.39），全研究期整体呈显著增长（AAPC：1.02；95% CI：0.80-1.26）⁹。

在性别分层趋势中，男性死亡率始终高于女性。女性AAMR在1999-2013年呈非显著性下降（APC：−0.34），随后在2013-2024年显著增加（APC：2.77；95% CI：1.72-5.26），整体呈显著增长（AAPC：1.01；95% CI：0.61-1.42）。男性AAMR在1999-2010年呈边缘非显著性下降（APC：−0.90），随后在2010-2024年显著增加（APC：2.15；95% CI：1.55-3.22），整体呈显著增长（AAPC：0.79；95% CI：0.50-1.12）⁹。

年龄分层趋势显示显著的异质性。年轻人群AAMR在整个研究期间保持稳定（APC：0）。中年人群呈现双相模式，1999-2006年显著下降（APC：−2.75；95% CI：−11.12至−0.22），随后2006-2024年显著增加（APC：0.89；95% CI：0.36-2.35），但整体趋势无统计学意义（AAPC：−0.14）。老年人群在1999-2012年保持稳定（APC：−0.12），随后在2012-2024年显著且大幅上升（APC：2.91；95% CI：2.34-3.86），整体呈显著增长（AAPC：1.32；95% CI：1.09-1.60），表明老年人群是死亡率上升的主要驱动因素⁹。

区域趋势分析揭示了地理变异。东北部地区AAMR在1999-2001年下降，2001-2024年显著增加，但整体趋势无统计学意义（AAPC：0.0032）。中西部地区在1999-2013年稳定，随后2013-2024年显著增加，整体呈显著增长（AAPC：1.05；95% CI：0.61-1.50）。南部地区在1999-2010年显著下降，随后2010-2024年显著增加，整体呈显著增长（AAPC：1.06；95% CI：0.73-1.42）。西部地区在1999-2013年稳定，随后2013-2024年显著增加，整体呈显著增长（AAPC：0.79；95% CI：0.21-1.41）⁹。

城市化趋势分析显示，大都市地区AAMR在1999-2013年稳定，随后2013-2020年显著增加，整体呈显著增长（AAPC：0.74；95% CI：0.22-1.19）。非大都市地区在1999-2009年呈非显著性下降，随后2009-2020年显著增加，但整体趋势未达统计学意义（AAPC：0.54）⁹。

死亡地点分析显示，大多数死亡发生在传统医疗机构之外。最常见地点为患者家中，共18,212例死亡（44.49%），其次是内科医疗机构11,704例（28.59%）。养老院或长期护理机构占10.65%，临终关怀机构占9.45%。其他地点占比极小⁹。

州级趋势显示显著的地理异质性。1999-2020年间，死亡率最高的州主要集中在中西部和北部，如爱荷华州（AAMR：0.93/10万）、南达科他州（0.89）、缅因州（0.87）和北达科他州（0.86）。而内华达州（0.44）、新墨西哥州（0.45）和亚利桑那州（0.46）的死亡率较低。2021-2024年，明尼苏达州（1.08）、俄勒冈州（1.08）、田纳西州（0.98）和密苏里州（0.96）的死亡率较高，而内华达州（0.55）和犹他州（0.68）保持较低水平⁹。

预测趋势部分，基于ARIMA模型的预测表明，未来十年小肠癌相关AAMR将保持相对稳定。预计2034年整体AAMR将保持在每10万人口约0.82例，与2024年水平相当，但95%预测区间变宽（0.65-0.99），提示不确定性增加。性别方面，男性预测AAMR维持在0.99/10万，女性维持在0.70/10万。年龄方面，老年人群负担最重，预测维持在3.13/10万。区域方面，中西部预测最高（0.91），其次是南部（0.86）、东北部（0.79）和西部（0.76）。城市化方面，大都市地区（0.77）高于非大都市地区（0.65）⁹。

讨论部分指出，本研究观察到美国小肠癌年龄调整死亡率在研究期间显著上升，1999-2012年为稳定期，2012年后持续增加。这种模式在老年人群中最为明显，且男性高于女性。地理变异也显而易见，中西部和南部的预测死亡率高于东北部和西部。尽管ARIMA预测显示未来十年相对稳定，但不断扩大的预测区间强调未来死亡负担仍存在不确定性，应将其视为监测信号而非确定性预测。

研究结果扩展了先前专注于发病率和生存率的人群基线研究，专注于全国死亡率。既往研究指出小肠恶性肿瘤在流行病学上具有异质性，不同组织学亚型和部位具有独特的发病和生存模式¹³。Goodman等人¹⁴显示种族和民族差异，黑人发病率较高，亚裔/太平洋岛民和拉丁裔发病率较低。虽然本研究未按种族或民族分层，但观察到的地理和性别差异提示死亡率监测应扩展到更细致的社会经济分层。

男性死亡率高于女性与既往 incidence 分析一致^13–16。然而，死亡率数据无法区分这种差异是由发病率、确诊时的分期、肿瘤生物学、合并症负担、治疗获取或竞争风险驱动。这对小肠癌尤为重要，因为该疾病类别包括腺癌、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤和胃肠间质瘤，每种都具有不同的自然史和生存模式^13,17。

老年人群显著的死亡负担与既往显示小肠癌发生率随年龄增加的数据一致^13,17。本研究中老年人AAMR高于中年和年轻人群，死亡率的整体增加主要由该年龄段驱动。这可能与人口老龄化、较高的基线癌症发病率、诊断延迟、治疗不合格或老年患者对癌症相关和治疗相关并发症的脆弱性有关。但由于CDC WONDER死亡数据不包含分期、组织学、治疗、体能状态或合并症数据，这些假设需要在链接的癌症登记或基于索赔的数据集中确认。

既往研究^19,20指出，对于小肠腺癌，分期、切除状态和淋巴结评估具有预后价值。大型机构和多中心队列也显示，生存率因肿瘤部位、分期、切除和全身治疗暴露而异^21,22。前瞻性ARCAD-NADEGE队列强调了小肠腺癌的罕见性和复杂性²³。这些观察为本研究发现提供了重要背景，即死亡率上升可能不仅反映发病率增加，还反映了早期检测、分期和治疗标准化方面的持续挑战。

地理异质性可能归因于潜在疾病风险、人口结构、诊断强度、认证实践、治疗可用性或专科胃肠道肿瘤护理获取的差异。然而，州级和区域级发现不应解释为因果地理暴露的证据。死亡证明设计限制了评估迁移、环境暴露、社会经济剥夺、癌症分期或治疗路径的能力。未来研究将死亡数据与癌症登记、医院转诊模式和县级社会经济变量链接，可能有助于澄清观察到的区域变异是真正的疾病异质性还是发现和护理交付的差异。

死亡地点的发现增加了一个重要的临终关怀维度。近一半的死亡发生在家中，另有部分发生在临终关怀和养老院或长期护理机构。这可能得益于非住院临终护理使用的增加，但当前数据集无法确定居家或临终关怀死亡是患者偏好、姑息护理获取、临终关怀可用性还是急性护理利用限制所致。这些发现应描述性解释，但强调了在致命性小肠恶性肿瘤患者中进行症状管理、护理计划和姑息护理整合的必要性，特别是鉴于老年人群的高死亡负担。

研究存在若干局限性。首先，研究使用死亡证明数据，死亡病例纳入标准为小肠恶性肿瘤列为本因或促因，这捕捉了疾病相关的死亡负担，但不等同于通过登记审查确定的癌症特异性死亡率。其次，ICD-10 C17代码不区分组织学、分子亚型、分期、治疗暴露、复发或生存时间。既往研究显示，不同组织和临床亚组的小肠癌结果存在显著差异^{13,17,21–23}。第三，城市化分析仅限于2020年，而其他分析延伸至2024年，限制了分层间的直接比较。第四，ARIMA预测假设近期时间趋势可告知近期行为，未纳入诊断实践、治疗、编码、人口老龄化（超出观测时间序列）或未来卫生政策变化的改变。最后，此死亡率分析无法评估危险因素，如炎症性肠病、克罗恩病表型、乳糜泻、遗传性癌症综合征或治疗相关路径。尽管人群研究表明炎症性肠病与小肠癌风险相关²⁴，但此类变量在CDC WONDER中不可用。

尽管存在这些局限性，本研究具有若干优势。它使用覆盖美国26年的全国死亡数据集，评估多个 demographics 和地理分层，并结合Joinpoint趋势分析与ARIMA预测。近期瑞典全国匹配队列研究也显示，小肠腺癌、神经内分泌肿瘤、胃肠间质瘤和腺瘤个体相比匹配一般人群对照者存在超额死亡率，支持将死亡率作为独立结局进行评估，而非仅依赖发病率或生存统计数据²⁵。

研究结论指出，美国小肠癌相关死亡率从1999年到2024年显著增加，上升主要集中在2012年之后，主要由老年人群、男性和特定地理区域驱动。预测表明，未来十年AAMR可能保持总体稳定，但不确定性增加。这些发现支持继续进行全国监测，按种族/民族和组织学进行更细致的死亡率分析，并将死亡文件与登记和治疗数据集链接，以阐明这种罕见但具有临床意义的胃肠道恶性肿瘤致死负担上升的驱动因素。

该论文发表在《American Journal of Clinical Oncology》。