背景：利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是常规免疫调节治疗无效的重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）的既定治疗选择，但其在不同人群中的疗效异质性给临床应用带来挑战，亟需建立稳健的预测模型以筛选可从此治疗中获益的患者。方法：本研究回顾性分析2019年8月至2025年1月于研究中心就诊并接受RTX治疗的MG患者资料。主要结局指标为最小症状表达（Minimal Symptom Expression，MSE）。采用Logistic回归构建预测模型并以列线图（Nomogram）呈现，通过计算受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，AUC）评估模型性能，采用Bootstrap法进行内部验证。按约登指数（Youden Index）将研究人群分为高、低概率组。绘制1000次Bootstrap重抽样校准曲线评价列线图校准度，进行1000次Bootstrap重抽样的决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）评估模型临床效用。结果：共纳入117例患者，筛选出5个变量：新发MG、基线MG-ADL（Myasthenia Gravis–Activities of Daily Living）评分、高CD19+/CD27+B淋巴细胞比例、高剂量泼尼松及早期启动免疫治疗。模型判别能力中等，AUC为0.777。取约登指数得出的最佳截断概率0.534将患者分层为高、低概率组（灵敏度72.7%，特异度71.0%），高危组获得MSE的可能性为低危组的6.52倍。校准图显示预测概率在0～0.7区间时，校正后校准曲线与理想曲线吻合良好。结论：该列线图有助于识别低剂量RTX治疗后6个月可达MSE的AChR-MG患者，可为个体化治疗决策提供支持。
论文解读：《抗乙酰胆碱受体抗体阳性重症肌无力低剂量利妥昔单抗(Rituximab, RTX)疗效预测模型的建立与验证》
该研究发表于《Frontiers in Immunology》。
一、研究背景与目的
重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是由抗体介导、累及神经肌肉接头（Neuromuscular Junction, NMJ）传递功能障碍的自身免疫病，大部分致病抗体靶向突触后膜乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor, AChR）。B细胞通过细胞因子影响T细胞活化、浆细胞分化及补体激活，在MG发病中起关键作用。利妥昔单抗（RTX）是人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC）清除表达CD20的成熟B细胞，已在B细胞介导的自身免疫病如MG中证实有效。然而RTX在MG中的总体反应率报道差异较大（30%～70%），且存在输注反应、感染风险及持续B细胞耗竭等不良反应。部分随机对照试验甚至未显示其优于安慰剂，提示需精准筛选获益人群。目前缺乏简便、可靠的临床预测工具。因此，研究人员旨在基于抗乙酰胆碱受体抗体阳性MG（AChR-MG）患者接受低剂量RTX的治疗反应数据，建立并验证预测RTX治疗后6个月达到最小症状表达（Minimal Symptom Expression, MSE；MG-ADL ≤ 1分）概率的列线图模型，以指导个体化治疗决策。
二、主要技术方法
研究人员开展单中心回顾性队列研究，数据来源于空军军医大学唐都医院MG注册队列（ChiCTR2100043273），纳入2019年8月至2025年1月接受单次500 mg RTX治疗且随访≥6个月的AChR-Ab阳性、MG-ADL ≥ 2分成人MG患者，排除合并其他神经系统疾病、需额外免疫抑制剂治疗及关键资料缺失者。收集人口学、基线临床特征（含外周血B淋巴细胞亚群）、用药史及随访结局。主要结局为RTX治疗后6个月达到MSE（MG-ADL ≤ 1）。先经单因素Logistic回归初筛变量，再经多因素Logistic回归（后退法）构建预测模型；用方差膨胀因子（Variance Inflation Factor, VIF）检验多重共线性；采用R软件"rms"包绘制列线图。模型性能以受试者工作特征曲线下面积（AUC）评价，1000次Bootstrap重抽样做内部验证及校准曲线，Hosmer-Lemeshow检验评价拟合优度，依据最大约登指数确定最佳截断值并分层比较；采用R软件"rmda"包行决策曲线分析（DCA）评估临床净获益。统计分析使用IBM SPSS 24.0和R 4.2.0，双侧P < 0.05为差异有统计学意义。
三、研究结果
General characteristics of the study population（研究人群一般特征）
初始筛选192例，排除75例（不符抗体状态、合并症、死亡、失访等），最终117例AChR-MG纳入分析（男54例，女63例；中位年龄45岁）。其中62例（52.99%）RTX治疗后6个月达MSE，55例（47.01%）未达MSE。组间比较显示，MSE组难治性MG比例更低（29.03% vs 47.27%，P = 0.042）、基线MG-ADL评分更低（5.45 ± 2.84 vs 7.07 ± 3.55，P = 0.008）、胆碱酯酶抑制剂日剂量更低（P = 0.008）、既往联合免疫抑制剂使用比例更低（43.55% vs 63.64%，P = 0.030），余基线特征无显著差异。
Development of the model（模型构建）
经单因素及多因素Logistic回归后退法筛选，最终纳入5个预测变量：新发MG（起病至首次RTX ≤ 12个月）、基线MG-ADL评分、高CD19+/CD27+（记忆B细胞）比例（≥ 2.515%）、高剂量泼尼松（≥ 40 mg/d）及早期启动免疫治疗（起病至首用免疫抑制剂 ≤ 12个月）。VIF均 < 10，无多重共线性。多因素分析显示：新发MG是达到MSE的有利因素（OR = 3.446，95% CI: 1.280–9.280，P = 0.014）；基线MG-ADL评分升高（OR = 0.82，95% CI: 0.71–0.94，P = 0.01）、高CD19+/CD27+B细胞比例（OR = 0.33，95% CI: 0.13–0.81，P = 0.02）、高剂量泼尼松（OR = 0.28，95% CI: 0.08–1.03，P = 0.05）及早期启动免疫治疗（OR = 0.13，95% CI: 0.03–0.53，P < 0.01）为不利因素。
Presentation of the model（模型呈现）
研究人员使用R "rms"包将多因素Logistic回归中5个变量的回归系数转换为0～100分的赋分刻度，各变量得分相加得到总分，由总分在列线图底部刻度对应读取个体RTX治疗后6个月达MSE的预测概率。
Validation of the model（模型验证）
模型原始AUC为0.777（95% CI: 0.694–0.861），1000次Bootstrap内部验证校正后平均AUC为0.746。按约登指数最大得到最佳截断概率0.534，以此分层：高危组（预测概率 ≥ 0.534）与低危组相比，RTX治疗后6个月达MSE的可能性高6.519倍（OR = 6.519，95% CI: 2.906–14.624，P < 0.001），此时灵敏度72.7%、特异度71.0%。校准曲线显示预测概率在0～0.7范围内偏差校正曲线与理想曲线基本一致。DCA显示阈值概率范围内模型标准化净获益高于"所有患者不治疗"和"所有患者治疗"策略，在阈值0.53附近净获益约0.3，具有一定临床决策价值。
四、讨论与结论总结
研究人员讨论指出，新发MG（病程 ≤ 12个月）是RTX疗效的有利预测因子，与RINOMAX试验结果一致——早期干预可更及时抑制异常抗体产生、耗竭CD20+B细胞从而减少致病性AChR抗体生成。基线高CD19+/CD27+记忆B细胞比例是不利因素，因RTX对不表达或弱表达CD20的长寿命记忆B细胞耗竭能力弱，高水平记忆B细胞可作为自身抗体持续产生的"储库"，残存后可快速分化为浆细胞致病情反复。RTX前使用高剂量糖皮质激素（≥ 40 mg/d）为不利因素，可能反映患者对一线治疗反应不佳（更难治），且激素诱导B细胞凋亡与克隆更替使后续RTX结合靶细胞减少，干扰ADCC/CDC效应。疾病早期即启动传统免疫抑制治疗亦为不利因素，因前期免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯）可使B细胞区室部分受抑或表型改变，降低RTX靶向耗竭效率。本研究局限为单中心回顾性设计、缺乏外部验证、部分变量（如QMG评分）缺失及样本量限制，未来需多中心外部验证。
结论（翻译）：
该列线图有助于识别低剂量利妥昔单抗治疗后6个月可达到最小症状表达的AChR-MG患者，从而为个体化治疗决策提供支持。
