维生素D介导的抗菌肽(AMP)调控是先天免疫学的重要研究方向，旨在阐明维生素D在增强抗微生物防御中的作用。AMP是一类短蛋白链，可作为抵御真菌、细菌和病毒等入侵病原体的第一道防线。与传统抗生素不同，AMP为内源性产生，诱导抗微生物耐药的可能性更低，是治疗耐药病原体所致感染的有力候选方案。研究表明，适宜的维生素D水平对激活抗微生物通路及调控靶向多种真菌病原体的AMP至关重要。本文总结了侵袭性真菌感染背景下维生素D诱导AMP的最新研究进展，并区分了作为宿主免疫调节剂的维生素D与作为潜在活性抗真菌化合物的维生素D3——后者因超生理剂量需求、药理学不可行性及高钙血症和高磷血症风险（尤其在肉芽肿性疾病患者中）而限制了直接抗真菌应用。文章同时讨论了模型局限性与物种差异，包括灵长类特有的CAMP维生素D反应元件调控机制，该机制限制了啮齿类动物维生素D与LL-37相关研究向人类真菌疾病的直接转化。当前全球真菌优先框架与耐药监测支持本综述将念珠菌属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)和隐球菌属(Cryptococcus)作为侵袭性真菌病与转化宿主防御证据的核心关注对象，凸显了这些病原体的相关性。
1 引言
近几十年来，侵袭性真菌感染发病率显著上升，主要驱动因素包括免疫功能低下人群扩大、广谱抗生素与化疗广泛使用、器官移植数量增加，以及糖尿病与COVID-19等疾病患病率升高。这一趋势与真菌耐药株出现及治疗手段有限相叠加，造成了沉重的全球疾病负担。本综述依据更新的全球优先框架与近期耐药监测数据，将临床危害最大的侵袭性真菌病原体念珠菌属、曲霉属和隐球菌属作为核心讨论对象；皮肤癣菌属(Trichophyton)及其他耐药皮肤癣菌因转化AMP相关研究尚不充分，且仅聚焦于侵袭性真菌病，故仅选择性纳入。据估算，每年超过375万死亡与侵袭性真菌病相关，真实全球负担远高于既往认知——每年约655万人受累，其中约255万死亡直接归因于该类疾病。唑类和棘白菌素类作为多种常见真菌感染的核心治疗药物，其耐药率急剧上升，耐药主要通过真菌药物靶点基因突变或药物外排增加实现，严重限制了治疗选择并增加了侵袭性念珠菌病与霉菌病患者不良预后风险。此外，真菌与人类进化关系紧密，共享大量真核生物基本特征（包括代谢通路与质膜组成），导致可成药的病原体特异性靶点较少，进一步增加了抗真菌药物研发难度。
鉴于现有治疗效果有限及全球抗真菌耐药危机，AMP作为抗真菌剂的关注度持续提升。AMP作为天然存在的广谱抗微生物分子，较传统药物更不易诱导耐药，是有潜力的现有抗真菌方案的替代或补充手段。越来越多证据表明，维生素D可通过调控AMP表达增强先天免疫。活性维生素D形式1,25(OH)2D3可诱导包括抗菌肽cathelicidin和防御素(defensin)在内的AMP表达，从而潜在增强宿主抗真菌防御。但需注意，这种宿主导向的免疫调节作用与“天然维生素D3本身可作为直接给药的抗真菌剂”的假说应明确区分：前者属于宿主先天免疫调控范畴，后者需要独立的暴露可行性、疗效与安全性证据支持，二者不可互换。
本叙述性综述整合了维生素D–AMP轴在先天免疫中的现有证据，明确了维生素D作为免疫调节剂与维生素D3作为潜在直接抗真菌剂的角色差异，病原体优先级设置与WHO真菌优先框架及当代耐药监测保持一致，确保临床相关性与全球一致性。
2 文献检索标准
2.1 叙述性综述方法与实用检索策略
本文采用叙述性综述而非系统评价，因现有证据涵盖机制研究、细胞实验、动物模型及少量临床报道。为保证透明度，检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar中2000年1月至2026年4月的英文出版物，并手工追溯关键论文与相关综述的参考文献。修订阶段进行了针对性引文更新，纳入感染病学领域新发表的维生素D相关综述。检索词组合包括“vitamin D”“1,25(OH)2D3”“25(OH)D3”“vitamin D receptor”“antimicrobial peptides”“AMPs”“cathelicidin”“LL-37”“defensins”“fungal infection”“Candida”“Aspergillus”“Cryptococcus”“Trichophyton”“dermatophytes”“autophagy”“innate immunity”。优先纳入直接探讨维生素D依赖性AMP调控与抗真菌宿主防御结局的研究。最终更新参考文献时，流行病学、耐药性与转化框架相关内容优先选择近5年（2021–2026）文献，经典机制或奠基性观察则保留早期研究。对结果不一致的研究，结合研究设计、模型系统、维生素D形式与剂量、病原体种类及组织背景进行解读，未解决的矛盾作为知识缺口保留，不强行达成一致性结论。本手稿应被解读为定性叙述性合成，而非符合PRISMA 2020的系统评价。下文对抗真菌证据按机制、动物模型、观察性人类研究和随机试验分层，临床推论严格对应证据等级。
2.2 文献纳入标准与证据优先级
纳入标准为至少满足以下一项：① 维生素D状态、信号、代谢、受体活性或补充与真菌感染相关；② 维生素D依赖性AMP调控或直接与真菌宿主防御相关的先天免疫通路；③ 涉及LL-37、防御素或相关宿主防御肽的抗真菌活性、致病机制或转化意义；④ 本综述优先关注的临床重要真菌病原体。非真菌系统的基础研究仅在为解释真菌发现提供必需机制背景（如VDR-CAMP信号、AMP效应生物学或物种特异性调控限制）时纳入。重复报告、无充分数据的会议摘要、非英文文献、仅关注非真菌感染性疾病且与真菌宿主防御无明确关联的文章予以排除或降权。证据按转化贴近度排序：随机试验与人类临床研究支撑临床意义；观察性研究描述关联与假设生成信号；动物模型评估体内合理性与剂量效应；机制或细胞研究阐释通路与靶点，不支持独立治疗主张。该方法确保临床解读与最强可用证据一致，同时整合与真菌致病机制和AMP生物学相关的机制洞见。
2.3 病原体优先级
因本文聚焦侵袭性真菌病与转化宿主防御相关性，病原体侧重不完全由文献可得性决定，而是锚定于当前全球优先级设置与耐药监测。WHO真菌优先病原体清单(FPPL)将新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、耳念珠菌(Candida auris)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和白念珠菌(Candida albicans)列为危急优先级，支持本综述将隐球菌属、曲霉属和念珠菌属作为核心关注对象。念珠菌属整体讨论较多，因多数维生素D-AMP文献集中于白念珠菌，而耳念珠菌在医疗环境传播并可导致严重多重耐药疾病的当下临床紧迫性进一步强化了该属的重要性。曲霉属因烟曲霉既是WHO危急优先级病原体，又是侵袭性霉菌感染的首要病因，且唑类耐药兴起已成为全球公共卫生关切。皮肤癣菌属及其他皮肤癣菌虽因癣病全球负担巨大且耐药株（包括耐药皮肤癣菌谱系）日益被认知仍具重要性，但因本综述聚焦侵袭性真菌病且其维生素D-AMP证据基础不如念珠菌属和曲霉属成熟，仅选择性讨论。
3 维生素D、抗菌肽与真菌宿主防御
维生素D通过饮食摄入或皮肤经紫外线B照射合成，两种主要形式维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）经序贯羟化形成25(OH)D，进而转化为代谢活性形式1,25(OH)2D3。上皮与免疫细胞可表达维生素D受体(VDR)并在局部激活或响应维生素D，这一特性将维生素D状态与先天免疫防御相连，使其作用超越钙磷稳态。通过VDR依赖性转录及相关信号通路，维生素D可调控AMP表达、吞噬细胞功能、自噬、屏障完整性和炎症反应。在此基础上，下文聚焦与真菌宿主防御最相关的抗菌肽家族，这些肽构成了维生素D信号与后续抗真菌应答之间的核心效应连接。
AMP是由上皮细胞和白细胞产生的小型、主要带正电的效应分子。在人类AMP中，防御素和抗菌肽cathelicidin LL-37与本综述最相关，常出现在机制、动物模型和转化研究中。这类肽通过破坏微生物膜、靶向细胞内组分、影响生物膜形成及调控白细胞招募与炎症信号发挥功能。在此背景下，针对真菌病原体的宿主防御作用比宽泛的结构分类或全面的AMP目录更具信息价值，因此下文强调AMP–真菌互作及其转化意义。
4 维生素D：免疫调节剂与直接抗真菌效应的区分
本节明确两个核心问题：其一，维生素D是否通过抗菌肽及相关先天通路显著调控抗真菌宿主防御；其二，维生素D3作为直接给药的抗真菌化合物是否具有合理性，该问题在下文单独讨论。
4.1 维生素D作为抗真菌宿主防御的免疫调节剂
在宿主层面，维生素D（尤其是活性形式1,25(OH)2D3）主要作为免疫调节剂发挥作用，可通过促进包括LL-37和人类β-防御素在内的AMP表达，增强不同器官的先天防御。在此框架下，维生素D并非传统抗真菌药物，而是通过塑造屏障、炎症和吞噬细胞应答，间接改善抗真菌控制。
肠道和呼吸系统上皮细胞分泌可破坏微生物细胞膜的AMP，在无显著黏液屏障的小肠区域和肺泡中发挥重要作用，与黏液涂层协同提供广谱防护。肠隐窝潘氏细胞(Paneth cells)分泌AMP，肺部AMP则由呼吸道黏膜下腺产生并输送至气道表面液体。
维生素D激活通路始于上皮细胞：循环中无活性的25(OH)D3进入免疫或上皮细胞，经CYP27B1酶转化为激素活性形式1,25(OH)2D3，后者与VDR结合并形成VDR-RXR复合物，结合至特定DNA序列（即维生素D反应元件VDRE）启动AMP编码基因转录。灵长类中，CAMP基因（编码LL-37）启动子含有强功能性VDRE，可直接被维生素D诱导，而这一调控结构在标准啮齿类模型中不保守。DEFB4基因（编码hBD-2）通常需要NF-κB等炎症信号联合才能充分表达。病原体相关分子模式(PAMP)被识别后，Toll样受体(TLR)信号刺激VDR和CYP27B1表达，产生强效局部抗微生物应答。
维生素D/VDR信号通路的终点是CAMP基因上调介导的hCAP-18/LL-37产生。hCAP-18是前体肽，包含保守N端cathelin结构域（作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂发挥广谱抗菌作用）和可变的C端LL-37结构域（37个氨基酸的两亲性α-螺旋结构，对其膜破坏能力与抗微生物功能至关重要）。hCAP-18经激肽释放酶家族等丝氨酸蛋白酶切割后，表现出针对病原体的特异性抗微生物活性。维生素D诱导的LL-37除直接杀病原体外，还支持自噬、增强吞噬溶酶体融合及调控炎症反应。
维生素D依赖性LL-37通路的有效性受多种因素影响：体内维生素D状态（血清25(OH)D3水平）、VDR及相关酶的遗传变异、表观遗传调控（如DNA甲基化与组蛋白乙酰化），以及与肠道微生物组短链脂肪酸等代谢物的相互作用。
皮肤驻留细胞（角质形成细胞、皮脂腺细胞、外泌汗腺细胞、肥大细胞）可产生并分泌AMP，中性粒细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞也贡献皮肤AMP池。人体皮肤体内实验显示，外用卡泊三醇（维生素D类似物）可在创伤时增加hCAP18/LL-37表达，预防感染。1,25(OH)2D3通过涉及AP-1、p38诱导的PPAR-γ和MAPK的复杂信号通路，在人角质形成细胞中诱导hCAP18和hBD-3表达。研究人员发现维生素D可促进人中性粒细胞肽(HNP)表达，尤其是HNP-1；1,25(OH)2D3可剂量依赖地上调中性粒细胞中HNP1-3，增强其杀病原体能力。
4.2 维生素D3作为直接抗真菌化合物的转化可行性与安全性
除宿主免疫调节外，多项体外和临床前研究探索了未修饰维生素D3是否可对念珠菌属或隐球菌属发挥直接抗真菌作用。该问题应与维生素D依赖性AMP诱导在概念上明确区分。直接化合物观察虽具机制趣味性，但报道的抑制暴露浓度常为μg/mL级别，相对于正常循环维生素D代谢物浓度为超生理水平，不应假定其可作为游离系统药物浓度安全复现。由于维生素D3是脂溶性前激素，存在分布、蛋白结合、代谢转化及钙磷调节毒性，简单从体外生长抑制外推为临床可用的系统抗真菌疗法并不合理。因此，任何直接抗真菌解读均应视为药理学开发问题，而非常规维生素D补充剂可作为抗真菌药物的证据。
4.3 维生素D相关抗真菌主张的分层证据
为避免混淆生物合理性与临床推论，并区分宿主免疫调节与直接化合物活性，下文抗真菌文献按机制证据、动物模型证据、观察性人类证据和随机试验证据组织。临床主张仅限后两层，直接抗真菌化合物主张额外考量暴露可行性与安全性。分层表格简要对比各层级证据。
人类上皮和髓系细胞层面的研究显示，TLR2激活与1,25(OH)2D3信号可诱导CAMP转录，并在炎症条件下调控DEFB4表达，支持维生素D依赖性AMP轴。相比之下，直接化合物文献显示维生素D3可在体外抑制念珠菌属菌丝生长与生物膜形成，并损害新型隐球菌生物膜形成与细胞壁完整性。这些病原体层面的发现确立了机制兴趣，但本身不能证明临床可达的系统维生素D暴露能在感染部位复现抗真菌药物浓度。25(OH)D3的机制相关性在于其为局部生成活性激素及下游AMP应答的底物。
4.4 动物模型证据
小鼠曲霉病模型中，维生素D缺乏损害肺抵抗力并改变炎症与自噬应答。侵袭性念珠菌病模型中，有研究报道维生素D3可减少真菌负荷，但另一项系统性念珠菌研究显示双峰剂量反应：低剂量有益，高剂量则结局更差。这些动物研究主要用于宿主层面免疫调节与剂量相关警示，但由于啮齿类cathelicidin调控不重现灵长类CAMP VDRE结构，不应被解读为人类维生素D驱动LL-37机制的直接证据，也不支持安全、临床可行的直接抗真菌给药。
4.5 观察性人类证据
针对人类念珠菌属的直接证据有限，多为观察性或转化性研究。较低维生素D3状态与银屑病队列中口腔念珠菌定植增加相关；遗传性1,25(OH)2D3抵抗患者尽管吞噬功能保留，但体外中性粒细胞杀伤白念珠菌能力降低。这些数据支持宿主防御的关联与生物合理性，但未确立维生素D补充可改善临床真菌结局，也未证明维生素D3在人类中作为直接抗真菌药物的作用。
4.6 随机试验证据
针对念珠菌病或其他真菌终点的直接随机试验基本缺失。现有文献中，维生素D补充可增加健康非吸烟者气道表面液体的AMP活性，并增加缓解期克罗恩病患者的LL-37水平，但这些研究均非真菌感染试验。牙科、泌尿、肠道和代谢领域的其他人研究可能提示更广泛的黏膜或AMP生物学意义，但不应作为抗真菌临床疗效或直接抗真菌药物治疗的证据。较早的3例着色芽生菌病病例系列仅为假设生成，不改变真菌病随机临床试验证据极度有限的结论。
现有维生素D相关证据一致认定抗菌肽是潜在下游效应分子，但尚不清楚这些肽作用于真菌细胞的具体机制。因此，下一节从维生素D中心解读转向LL-37和防御素的靶向真菌机制与转化行为。
5 AMP的抗真菌机制
如上所述，AMP对多种真菌病原体具有抑制或杀灭效应。本节总结的大部分证据为机制与临床前层面，应解读为支持生物合理性而非已确立的临床疗效，且需与“天然维生素D3本身作为直接抗真菌药物”的主张明确区分。白念珠菌是研究hBD-1~3和LL-37抗真菌效应的广泛使用的模式生物。积累的体外数据为解析AMP如何破坏真菌质膜、细胞壁及黏附宿主细胞提供了分子层面的病原体–宿主互作与治疗策略线索。AMP靶向真菌病原体的胞外与胞内机制谱见相关图示。
hBDs的抗真菌机制可包括诱导真菌细胞氧化应激、细胞周期阻滞、增加膜通透性和ATP外流。有研究报道bBDs可与其他AMP协同，且对盐浓度敏感，可影响其杀念珠菌活性。LL-37的关键抗真菌特征主要表现为靶向真菌细胞壁，与β-1,3-外切葡聚糖酶等组分相互作用，减少细胞壁厚度与多糖含量，干扰细胞壁重建与完整性；同时直接与真菌质膜相互作用，造成结构损伤与快速膜通透化。除直接抗微生物效应外，LL-37是多效性分子，可进入宿主细胞并调控参与关键细胞进程的广泛基因表达。在真菌细胞中，暴露于LL-37可导致多种有害效应：细胞周期阻滞、活性氧升高引起的氧化应激，以及内质网(ER)维持蛋白平衡能力的破坏。观察到的自噬样结构激活可能是细胞应对损伤的尝试或功能障碍的表现。
5.1 hBD的抗真菌活性
β-防御素对多种念珠菌属物种（包括白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌）具有抗真菌活性。hBDs的多面杀菌机制包括直接破坏真菌细胞膜、G0/G1期细胞周期阻滞、通过改变抗氧化酶活性诱导氧化应激，以及与其它抗微生物剂的潜在协同作用。研究发现hBD-2和hBD-3需要白念珠菌表面的热休克70蛋白家族成员Ssa1/2发挥杀菌活性，导致膜通透化与细胞死亡。白念珠菌响应hBD-2和hBD-3时会激活高渗透压甘油通路（适应高渗胁迫的关键信号机制），触发包括基因表达和代谢改变在内的复杂应答（如增加甘油合成）以帮助真菌在高渗环境中存活。
虽然hBD-2和hBD-3均结合Ssa1/2，但其杀伤机制为能量依赖型，与唾液histatin 5(Hst 5)类似。此外，hBD-3可增加白念珠菌中β-1,3-外切葡聚糖酶(Xog1)活性，从而降低真菌对非生物表面（如塑料）的黏附。10 μM浓度下，hBD-3可显著抑制白念珠菌生长，菌落形成单位减少67.9%。与hBD-2和hBD-3类似，hBD-1可破坏白念珠菌膜稳定性并导致细胞死亡；减少hBD-1二硫键数量可增强其对白念珠菌的抗真菌活性，表明二硫键通常抑制其抗微生物功能。
上皮防御是先天免疫的重要组成部分，构成上皮屏障处抵御真菌病原体的第一道防线。据报道，hBD-2和hBD-3可上调紧密连接蛋白表达并增加跨上皮电阻，从而增强屏障功能并降低白念珠菌的侵袭能力。Caco-2细胞、口腔和支气管上皮细胞在接触真菌时可产生hBD-2，构成针对白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌的第一道防线。白念珠菌感染显著上调食管和口腔黏膜中hBD-2和hBD-3的表达，而hBD-1表达相对不变或仅轻微增加，提示不同防御素在抗真菌宿主防御中具有差异化作用。牙龈上皮细胞感染白念珠菌和Candida famata可增加hBD-1、hBD-2和hBD-3的产生。研究人员使用HeLa细胞体外模型显示，卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)可通过表达hBD-2和hBD-3调节宿主先天免疫应答以对抗白念珠菌感染，这种抗真菌活性也存在于呼吸道上皮细胞中。曲霉感染期间，呼吸道上皮细胞识别真菌并增加防御素（如hBD-2和hBD-9）的表达与分泌。
α-防御素的杀菌机制研究少于β-防御素，但二者均已知可破坏真菌细胞膜。HNP-1通过耗竭细胞内ATP并增加细胞外ATP杀伤白念珠菌，该机制不依赖于真菌蛋白Ssa1/2，不同于需要这些真菌蛋白的hBD-2和hBD-3作用模式。研究证实，全血和食管组织在接触白念珠菌后，人α-防御素HNP1-3的分泌显著增加。研究人员证实，HNP-1和唾液histatin 5以相似机制杀伤白念珠菌，表现为非裂解性ATP外流，活性浓度与幅度相当，但具体细胞靶点仍不明确。另有研究显示，HD6可阻止白念珠菌黏附并侵袭人肠上皮细胞，并抑制生物膜形成。
5.2 LL-37的抗真菌活性
净正电荷与两亲性α-螺旋结构使LL-37能够结合带负电的微生物膜，导致膜破坏与细胞死亡。膜通透化是LL-37杀伤微生物病原体的关键机制。多项研究表明，LL-37通过形成跨膜孔破坏微生物膜，也可影响脂质囊泡并导致其内容物泄漏。在念珠菌细胞中，LL-37诱导严重的膜破坏，使其解体为约100 nm的囊泡样结构。
LL-37存在于皮肤和黏膜表面（如呼吸道和口腔），健康状态下浓度约为2~5 μg/mL，炎症部位可显著升高（如达30 μg/mL），对维持黏膜免疫至关重要，兼具直接抗微生物与免疫应答调节功能。角质形成细胞暴露于白念珠菌细胞壁磷脂甘露聚糖时，LL-37的基因表达与分泌上调。斑点试验与FUN-1流式检测显示，LL-37在20 μg/mL及以上浓度对白念珠菌具有剂量依赖性杀念珠菌效应。小鼠模型研究显示，虽然cathelicidin可杀伤白念珠菌并通过破坏其膜抑制生长，但白念珠菌感染期间LL-37的诱导并未带来系统性或皮下抵抗力，其最佳作用似乎发生在汗液离子环境中——LL-37在皮肤表面的天然加工可增强其抗真菌活性。多项研究证实，LL-37可被天然蛋白酶解为更小、活性更强的肽片段（包括RK-31和KS-30），这一过程发生于皮肤表面，产生的肽对念珠菌活性更强。
LL-37还可诱导浮游白念珠菌细胞液泡扩张与膜通透化，导致快速ATP外流并最终真菌细胞死亡，该效应与真菌质膜破坏及其对钙稳态（可涉及液泡）的影响相关。此外，LL-37可触发白念珠菌未折叠蛋白反应(UPR)通路以应对内质网应激，并导致内质网来源的活性氧生成。同样，LL-37可在25~100 μg/mL抑制浓度和50~200 μg/mL杀灭浓度下，诱导耳念珠菌细胞氧化应激与细胞周期阻滞。
LL-37的另一重要功能是结合白念珠菌细胞壁碳水化合物（如甘露聚糖）以降低其黏附能力，改变细胞表面并导致聚集。研究显示，64 μM LL-37溶液可抑制念珠菌细胞对聚苯乙烯和硅胶等表面的初始黏附，并阻碍其生物膜形成，但对已形成念珠菌生物膜无效。除对念珠菌属物种的抗真菌效应外，LL-37还通过直接攻击真菌和防止过度炎症反应抑制烟曲霉。下表分层总结了AMP文献，区分了丰富的机制数据与相对有限的动物、观察和临床证据。
这种双重机制支持在曲霉病（尤其免疫功能低下场景）中开展进一步临床前研究。总体而言，AMP的相关机制发现确立了转化研究的生物学依据，但也强调体外或动物模型中观察到的活性不一定能预测抗真菌干预的临床疗效。因此，最后一节将阐述影响数据解读的主要解释性、药理学和模型相关局限性。
6 模型限制、抗真菌可行性与安全性及知识缺口
针对涉及维生素D的抗真菌策略，需区分两个不同的转化命题：第一，维生素D是宿主导向的免疫调节剂，可能影响AMP表达与黏膜防御；第二，维生素D3是直接给药的抗真菌化合物。第一个命题具有生物合理性，但仅得到极弱的真菌临床试验数据支持；第二个命题除上述模型限制外，还面临额外的药理学与毒理学障碍。
6.1 CAMP VDRE的灵长类特异性调控及其对啮齿类模型的启示
被广泛引用的维生素D–LL-37叙事在人和其它灵长类中机制最强，因为CAMP启动子含有一个功能性VDRE，嵌入于灵长类特有的AluSx短散在元件中，该启动子结构在小鼠、大鼠或犬中不保守。因此，直接的维生素D诱导CAMP/LL-37转录应被视为灵长类富集机制，而非普遍保守的哺乳动物应答。
啮齿类真菌感染模型仍可用于研究维生素D对炎症、自噬、屏障应答和真菌负荷的更广泛效应，但并非人类特异性维生素D–LL-37轴的完美替代。即使人CAMP转基因小鼠也仅部分解决这一局限：外用1,25(OH)2D3可诱导皮肤中人转基因表达，但巨噬细胞不能完全重现人细胞中观察到的TLR-25(OH)D3-CYP27B1-CAMP应答，因为上游Cyp27b1调控存在差异。这也是本综述将啮齿类数据解读为支持性临床前证据，而非人类LL-37介导临床获益直接证据的原因。
6.2 直接抗真菌的可行性与安全性约束
直接抗真菌假说面临重大的暴露可行性问题。体外抑制念珠菌或新型隐球菌的报道浓度常为μg/mL级别，而维生素D生理学与临床补充集中在远低于此的循环代谢物浓度，且受严格的内分泌调控。由于维生素D3为脂溶性、分布广泛并在表达内分泌活性前经历代谢转化，不应假定体外高浓度下的抑制可转化为侵袭性感染部位的临床可达游离抗真菌浓度。
高钙血症和高磷血症是核心的系统安全性约束，而非次要注意事项。为达到直接抗真菌浓度而增加维生素D暴露，与钙磷失调、肾钙质沉着及相关毒性相关。这一担忧在肉芽肿性真菌病（如播散性组织胞浆菌病）中尤为重要，因活化的巨噬细胞可能已增加肾外1,25(OH)2D3生成，使患者易患维生素D介导的高钙血症。在此类情况下，补充维生素D不能被视为良性辅助措施，反而可能加重感染的代谢并发症。
感染模型中的剂量依赖性应答进一步强化了其窄治疗窗。2015
