CADASIL的年龄依赖性血管和神经学特征在Notch3突变斑马鱼中得到了再现，这表明IV型胶原蛋白在疾病进展中起着重要作用

摘要

CADASIL是一种由NOTCH3突变引起的遗传性脑小血管疾病，会导致与年龄相关的血管和神经功能障碍。尽管该疾病具有重要的临床影响，但其潜在的病理机制仍不甚明了，部分原因在于现有的小鼠模型往往无法完全再现人类所观察到的广泛病理表现。在这里，我们建立并表征了一种携带Notch3 p.C680S突变的新斑马鱼（Danio rerio）模型。这种突变斑马鱼表现出与年龄相关的CADASIL关键特征，包括脑血管功能障碍、端脑萎缩、认知障碍以及颗粒状嗜锇物质的沉积（GOM）。整合转录组学和蛋白质组学分析显示，与IV型胶原蛋白相关的分子（包括serpinh1b、col4a1和col4a2）显著下调。免疫染色结果进一步证实了脑血管周围IV型胶原蛋白的积累减少。此外，基于AlphaFold 3的结构建模将p.C680S变异体归类为“非传统”NOTCH3突变。这些发现证明了斑马鱼作为CADASIL研究的宝贵脊椎动物模型的价值，并提示IV型胶原蛋白水平降低可能参与了CADASIL的发病机制，尤其是在非传统NOTCH3突变的情况下。