代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）是一种高度流行的疾病，其病程可从肝脏脂肪变性进展为脂肪性肝炎、纤维化及肝硬化。尽管该病的代谢与炎症驱动因素已得到广泛认可，但新出现的证据表明，包括胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）在内的内分泌调节因子在MASLD中发挥重要作用。除作为胰岛素样生长因子（IGF）载体的经典功能外，IGFBP还通过IGF依赖及IGF非依赖机制，充当肝脏代谢、炎症及纤维化重塑的动态调节因子。越来越多的证据表明，IGFBP1和IGFBP2可通过促进脂质氧化及提高胰岛素敏感性发挥代谢保护作用。IGFBP3和IGFBP5表现出双重作用：在疾病早期抑制脂肪生成，但在纤维化阶段促进肝细胞损伤及星状细胞活化。IGFBP7是一种主要的致病调节因子，可损害胰岛素信号传导、驱动铁死亡并促进纤维化。相比之下，IGFBP4和IGFBP6的研究特征尚不充分。本综述整合了近期关于IGFBP在MASLD中的机制研究与转化研究成果，强调了其作为疾病分期生物标志物及干预治疗靶点的潜力。
1 引言
代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD，旧称非酒精性脂肪性肝病NAFLD）是由代谢综合征相关因素驱动的肝脏病理谱系，这些因素包括胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常及慢性低度炎症。该病是一种进行性障碍，涵盖从单纯脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化到肝细胞癌（HCC）的广泛肝脏病理改变。随着全球肥胖及2型糖尿病（T2DM）流行趋势的加剧，MASLD患病率持续上升，目前已成为治疗手段有限的重大公共卫生问题。在分子层面，MASLD的发病机制涉及脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症级联反应、肝细胞损伤、免疫细胞活化、肠道菌群失调及纤维化转化的复杂相互作用。近期研究日益表明，经典的胰岛素样生长因子结合蛋白家族（包含6种结构保守的蛋白质IGFBP1至IGFBP6）以及IGFBP相关蛋白1（IGFBP7）均参与该疾病的发生发展。
结构上，IGFBP包含保守的N端和C端结构域，中间由可变连接区连接，共同形成IGF结合口袋，调控IGF的生物利用度及组织分布。经典IGFBP的N端共享一个进化上保守的富含半胱氨酸结构域，形成与胰岛素样生长因子I（IGFI）和胰岛素样生长因子II（IGFII）相互作用所必需的特异性二硫键结构；而IGFBP7的N端半胱氨酸数量较少且排列改变，导致其对IGF的亲和力低于经典IGFBP。IGFBP的C端作为功能模块维持保守折叠，尽管与N端结构域相比序列保守性有限，但其对配体相互作用及蛋白质稳定性至关重要。例如，IGFBP2含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）整合素结合基序，可直接与α5β1等整合素相互作用，从而调节细胞黏附与迁移。IGFBP3和IGFBP5的C端结构域内含核定位信号（NLS），可实现核转位及转录调控。此外，IGFBP2、IGFBP5和IGFBP7中的肝素结合域（HBD）介导与糖胺聚糖及细胞外基质（ECM）组分的结合，支持局部生长因子储存功能。连接区是IGFBP中变异程度最高的区域，可发生翻译后修饰，例如IGFBP3连接区内的磷酸化可降低其与IGFI的结合能力，同时增强其IGF非依赖活性。这些结构特征共同赋予IGFBP调控IGF生物利用度与分布的能力，同时也使其发挥与MASLD进展特征重叠的IGF非依赖作用，包括脂质代谢、胰岛素敏感性、氧化应激、炎症及ECM重塑。
值得注意的是，现有证据表明，单个IGFBP的表达在MASLD的不同阶段受到动态调控，反映了其在疾病进展过程中的独特功能角色。尽管相关研究不断积累，但现有文献尚未对它们在MASLD中的作用进行系统性总结与分类。因此，本文及时且全面地总结了IGFBP家族成员如何参与MASLD的发生、进展及潜在缓解过程，综合了近期机制与转化证据，阐明了IGFBP在疾病进展中的保护性及致病性双重作用，以及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
2 MASLD的进展与发病机制
MASLD是一个替代NAFLD的总称，因其与代谢失调高度相关。目前该病影响全球约38%的成年人，受肥胖、胰岛素抵抗及久坐生活方式的影响，预计到2040年患病率将达到55%。2021年全球疾病负担研究估计，全球有超过12.7亿人患有MASLD，每年新增病例约4835万，凸显了其快速增长及日益加重的医疗负担。值得注意的是，相当比例的MASLD病例仍未被确诊，英国约79.8%的患者缺乏明确诊断。三级医疗诊断患者与社区筛查未诊断患者的比较研究显示，未诊断组年龄更大、女性比例更高、糖尿病患者更少、血脂异常患者更多，且肝脏疾病的生化和无创指标程度更轻，这凸显了对可靠生物标志物以改善早期检测和风险分层的迫切需求。
代谢和环境因素共同促进MASLD的发生。肥胖、T2DM和胰岛素抵抗与MASLD密切相关。肥胖和较高的体重指数（BMI）与MASLD呈剂量依赖性相关，BMI每增加1个单位，风险增加约20%。T2DM也显著增加MASLD的风险和严重程度，约70%的T2DM患者会发展为MASLD。肥胖还会促进胰岛素抵抗，破坏葡萄糖和脂质代谢，促进肝脏脂肪堆积，并诱导脂肪组织功能障碍，增加促炎细胞因子分泌，从而加速肝损伤。高饱和脂肪和果糖摄入等饮食因素也会通过促进从头脂肪生成和线粒体功能障碍导致肝脏脂质堆积。
MASLD始于肝脏脂肪变性，进展为炎症和肝细胞损伤（即代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH），最终通过纤维生成进展为肝硬化或HCC。在初始阶段，游离脂肪酸摄取增加、从头脂肪生成增强及极低密度脂蛋白（VLDL）分泌受损导致肝细胞内脂质过度堆积。这种脂质超载诱发脂毒性，其特征是有毒脂质种类（特别是棕榈酸等饱和脂肪酸）积累，破坏细胞稳态，触发肝细胞应激反应，最终导致脂肪性肝炎。随着疾病进展至MASH，脂毒性诱导内质网（ER）应激，激活未折叠蛋白反应通路并上调促凋亡因子。与此同时，线粒体功能障碍损害脂肪酸β-氧化并促进活性氧（ROS）过量产生，导致氧化应激和进一步的肝细胞损伤。持续的肝细胞应激激活库普弗细胞和肝星状细胞（HSC），导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等促炎细胞因子以及转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化介质释放，共同驱动小叶炎症并启动纤维化反应。凋亡、坏死、铁死亡等多种形式的程序性细胞死亡导致肝细胞进行性丢失，其中铁死亡在晚期阶段愈发显著。在MASLD晚期，疾病进展以持续性慢性炎症、纤维化重塑及代谢功能障碍恶化为标志。HSC的活化成为关键事件，导致其转分化为肌成纤维细胞并随后过度沉积ECM，这构成了临床显著性纤维化并预示不良结局。这种纤维化反应与胰岛素抵抗的严重程度密切相关，形成了推动向肝硬化和HCC转变的恶性循环。
MASLD的进展还受到加重肝损伤和代谢功能障碍的肝外因素的塑造。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种加剧疾病严重程度的显著肝外合并症，其诱导的慢性间歇性缺氧会放大全身性炎症并加重肝细胞损伤，从而加速疾病进展。同时，晚期MASLD患者中常见的肠道菌群失调通过增加肠道通透性进一步加剧肝损伤，使脂多糖（LPS）等细菌产物易位进入门静脉循环。这些内毒素激活肝脏免疫反应并放大炎症，进一步推动向肝硬化甚至HCC的转变。肌肉减少症是MASLD晚期观察到的另一种常见合并症，通过减少骨骼肌质量造成额外的代谢负担，损害葡萄糖稳态并加剧胰岛素抵抗，从而强化疾病进展。
IGFBP调控葡萄糖代谢、脂质稳态、炎症和纤维化——这些是MASLD发病机制的核心过程。因此，MASLD中的IGFBP失调与疾病发生、进展及代谢重塑密切相关。尽管单个IGFBP家族成员在不同疾病阶段和细胞环境中可能产生不同的效应，但它们的表达改变支持了其作为MASLD生物标志物和治疗靶点的潜在相关性。
3 保护性调节因子：IGFBP1和IGFBP2
在IGFBP家族中，IGFBP1和IGFBP2与胰岛素信号传导和营养供应密切相关，其表达水平随代谢状态波动。在由胰岛素抵抗和脂质超载驱动的MASLD早期，IGFBP1和IGFBP2主要通过调节肝脏脂肪堆积和改善胰岛素敏感性发挥主要的保护作用。
3.1 IGFBP1
IGFBP1是一种主要由肝细胞合成并分泌入循环的30 kDa蛋白质，其通过C端RGD基序与整合素α5β1相互作用，在不依赖IGF受体通路的情况下影响细胞过程。健康个体的循环IGFBP1水平对胰岛素浓度的变化反应迅速，餐后因胰岛素抑制而下降，空腹时升高。相比之下，MASLD患者的IGFBP1表现出阶段特异性表达动态。部分研究显示，在MASLD的早期和中期，IGFBP1的mRNA和蛋白质水平均升高。暴露于游离脂肪酸的人肝细胞显示IGFBP1持续升高，可抑制核因子κB（NF-κB）驱动的炎症。蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食喂养的小鼠中也观察到肝脏Igfbp1表达升高，且与肝脏脂肪含量正相关并抑制脂肪生成。虽然肝脏IGFBP1蛋白水平局部升高，但由于全身性胰岛素抵抗，循环IGFBP1水平可能降低；但也有研究显示，高果糖和高脂饮食（HFD）喂养的小鼠肝脏Igfbp1基因表达下调。在MASLD晚期，血浆IGFBP1升高，其水平与人类MASLD的晚期纤维化相关。
在MASLD的早期和中期，IGFBP1的上调发挥肝脏保护作用，而其缺乏则会加剧疾病进展。研究表明，IGFBP1通过改善脂质代谢、抑制炎症和提高胰岛素敏感性发挥保护作用。近期研究显示，在MASLD早期增加IGFBP1可通过调节脂质代谢通路减轻脂肪变性。MCD饮食喂养的C57BL/6小鼠中，重组（r）IGFBP1通过下调固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）及其靶基因乙酰辅酶A羧化酶（Acc）和脂肪酸合酶（Fasn）的mRNA和蛋白表达，显著降低肝脏脂肪变性。rIGFBP1还通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）蛋白水平增强脂肪酸β-氧化，该核转录因子激活线粒体及过氧化物酶体脂肪酸β-氧化相关基因，如编码负责将长链脂肪酸转运入线粒体的限速线粒体酶的肉碱棕榈酰转移酶1α（Cpt1α）。同时，可增强PPARα转录能力的PPARγ辅激活因子1α（PGC1α）也表达上调。与此一致的是，使用小干扰RNA（siRNA）敲低IGFBP1会下调参与脂肪酸β-氧化的蛋白质，并上调参与脂质合成的蛋白质。在MASLD的中期阶段，以肝脏炎症为特征，IGFBP1通过其RGD基序与整合素β1结合，抑制NF-κB和细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导，从而减轻肝细胞损伤。相反，IGFBP1缺乏会显著恶化MASLD，研究显示其肝脏保护作用的丧失会导致脂质沉积加速和炎性细胞因子升高。
此外，IGFBP1可改善胰岛素敏感性并预防铁死亡细胞死亡，同时减轻肝脏脂质堆积。在MCD和HFD喂养的小鼠模型中，Serpina3n缺乏引起的IGFBP1上调伴随瘦素受体（Lepr）mRNA表达增加及LEPR-信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路激活，可减轻肝脏脂肪变性并改善胰岛素敏感性。同样，在喂食西方饮食的糖尿病小鼠中，丹酚酸A（SAA）通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路恢复肝脏IGFBP1表达，这种激活抵消了胰岛素对IGFBP1的抑制作用，并通过调节脂质合成与氧化改善代谢稳态，从而抑制铁死亡并减少肝脏脂质堆积。重要的是，尽管AMPK持续激活，使用siRNA敲低IGFBP1可完全消除SAA介导的对小鼠脂质过氧化、脂肪变性和铁死亡的抑制作用，表明IGFBP1介导了AMPK对脂肪变性、炎症和铁死亡的作用。值得注意的是，通过低热量或高纤维饮食以及结构化生活方式干预诱导的IGFBP1变化与肝内甘油三酯含量减少相关，反映了有益的新陈代谢适应。IGFBP1在营养缺乏条件下也能促进肝细胞的脂质氧化并提高线粒体效率。然而，IGFBP1的过度或持续过表达可能通过IGF轴产生致病效应。在磷酸甘油酸激酶启动子驱动的组成型全身性过表达IGFBP1的转基因小鼠中，慢性超生理水平的IGFBP1会减弱IGFI的降糖作用，破坏葡萄糖稳态，并可能诱导胰岛素抵抗。这些发现表明IGFBP1可能具有剂量依赖性效应，适度生理性升高具有保护作用，但慢性失调可能导致代谢失衡。
研究表明，IGFBP1（尤其是空腹或磷酸化IGFBP1）具有作为MASLD预测生物标志物的潜力。代谢挑战后循环IGFBP1的动态变化密切反映肝脏胰岛素敏感性，为代谢功能障碍提供了早期且敏感的指标。在儿科人群中，较低的IGFBP1水平与肥胖、胰岛素抵抗和高果糖摄入等饮食风险因素增加相关，强调了其在不同年龄组的相关性。此外，测量磷酸化IGFBP1可提高预测肝脏脂肪含量的无创模型的准确性，优于仅基于肝酶的常规指标。总之，这些发现表明，IGFBP1通过其动态调控、磷酸化状态以及与代谢和饮食因素的密切联系，可用作评估肝脏胰岛素抵抗和预测MASLD进展的多功能生物标志物。
3.2 IGFBP2
IGFBP2是一种31.4 kDa的蛋白质，是循环中第二丰富的IGFBP，在肝脏、脂肪组织和胰腺等代谢活跃组织中大量表达。临床和临床前研究一致表明，在MASLD的早期和中期阶段，IGFBP2表达显著下调。表现为单纯脂肪变性的人类MASLD肝脏样本中，IGFBP2的mRNA和蛋白表达均显著降低。在MASLD的中期，IGFBP2是下调最显著的肝脏基因之一，且在脂肪性肝炎患者中较脂肪变性患者进一步降低。循环IGFBP2水平降低与肝脏脂肪含量增加、BMI升高、胰岛素抵抗和内脏肥胖密切相关。在肥胖个体中，较低的IGFBP2水平可预测MASLD发病率，遗传学证据支持IGFBP2相关通路与MASLD风险之间存在因果关系。MASLD中IGFBP2基因表达降低可能与启动子高甲基化（表观遗传沉默）以及miR-130b-5p等microRNA的转录后抑制有关，后者在小鼠MASLD模型中直接靶向Igfbp2 mRNA。值得注意的是，人类MASLD（尤其是早期脂肪变性青少年队列）以及HFD喂养小鼠模型中的Igfbp2基因启动子高甲基化被一致观察到，这种高甲基化主要通过DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）募集到Igfbp2启动子实现，导致Igfbp2转录持续沉默。
IGFBP2通过直接与表皮生长因子受体（EGFR）结合并抑制下游STAT3磷酸化，充当关键的內源性肝脏保护调节因子。抑制EGFR-STAT3信号级联反应阻止了编码SREBP1的固醇调节元件结合转录因子的转录，从而减少Fasn和Scd1等脂肪生成基因的转录，减轻HFD喂养小鼠的肝脏脂质堆积。需要注意的是，STAT3在肝病中被报道具有不同效应，根据上游激活信号、细胞类型、信号持续时间、代谢状态和下游转录程序的不同，STAT3激活可以是肝脏保护性的，也可以是脂肪生成的。因此，EGFR-STAT3通路中STAT3的保护作用不同于Serpina3n缺陷模型中的脂肪生成作用（该模型中IGFBP1水平上调），凸显了STAT3信号在MASLD中复杂的、环境依赖性的效应。此外，在HFD喂养小鼠的MASLD早期阶段，DNMT3A介导的启动子高甲基化抑制IGFBP2表达，启动了病理性级联反应，其中对SREBP1成熟的抑制不足促进了不受控制的肝脏脂肪生成。相比之下，成纤维细胞生长因子1（FGF1）诱导的去甲基化恢复IGFBP2可显著改善胰岛素敏感性并减弱脂肪生成基因转录。随着MASLD向MASH进展，持续的Igfbp2缺乏会显著加剧HFD喂养小鼠的肝脏脂质堆积。此外，在MASLD的中期阶段，肠道菌群失调驱动IGFBP2水平进一步下降，特别是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）过度生长，通过下调FGF1-IGFBP2信号轴并破坏下游胰岛素受体底物1（IRS1）/CPT1α介导的代谢通路，导致胰岛素敏感性受损和持续性肝脏炎症。
临床前研究表明，能够恢复IGFBP2表达的干预措施可能对MASLD具有治疗潜力。重组FGF1（rFGF1）等药物通过抑制DNMT3A募集逆转Igfbp2启动子高甲基化，从而提高Igfbp2表达并改善HFD喂养小鼠的肝脏脂质堆积。同样，原儿茶酸补充剂通过调节肠-肝轴改善小鼠模型的MASLD，其通过减少粪肠球菌丰度和上调肝脏Igfbp2表达发挥作用，同时伴随IRS1相关胰岛素信号传导和CPT1α介导的脂肪酸氧化的恢复。总之，这些发现支持IGFBP2作为一种代谢调节因子，其耗竭加速疾病进展，而恢复其表达则可逆转脂肪变性并改善全身代谢健康。
此外，IGFBP2可能是一种有前景的MASLD生物标志物，尤其适用于无症状个体。近期研究表明，当与BMI和腰围等人体测量学指标结合时，循环IGFBP2水平可预测早期MASLD，灵敏度为73.5%，特异度为75.2%，尤其适用于无症状个体。需要进一步研究明确其单独诊断效用，并将其性能与丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或基于影像学的模态等既定标志物进行比较。未来的研究应评估这些比较，以更好地定义IGFBP2的诊断优势。
综上所述，IGFBP1和IGFBP2是MASLD的保护性调节因子。IGFBP1对胰岛素波动反应迅速，通过调节脂质代谢、改善胰岛素敏感性和抑制炎症在早期和中期疾病阶段发挥保护作用；然而，IGFBP1的过度或持续过表达可能破坏葡萄糖稳态并加剧脂肪变性。IGFBP2在MASLD队列中持续下调，其功能缺失通过激活EGFR-STAT3通路和抑制肠道菌群驱动的FGF1-IGFBP2轴促进肝脏脂肪生成、胰岛素抵抗和炎症。恢复IGFBP2水平可减轻脂肪变性，改善全身胰岛素敏感性、脂质氧化和整体代谢稳态。此外，IGFBP1反映肝脏胰岛素敏感性，可增强诊断模型的效用，而循环IGFBP2是一种有前景的生物标志物，尤其当与腰围等人体测量学指标整合时。迄今为止的研究表明，IGFBP1和IGFBP2积极调节MASLD发病机制的核心机制，因此代表了早期诊断和治疗干预的有希望的靶点。
4 阶段依赖性调节因子：IGFBP3和IGFBP5
IGFBP1和IGFBP2作用于MASLD的早期和中期阶段，而IGFBP3和IGFBP5则与疾病进展的晚期阶段密切相关，这些阶段涉及肝细胞损伤、凋亡和纤维生成。
4.1 IGFBP3
IGFBP3是一种28 kDa的糖蛋白，其C端结构域包含肝素结合基序以及酸不稳定亚基（ALS）相互作用界面，这使得IGFBP3能够在循环中形成与IGF和ALS的三元复合物，从而延长IGF的半衰期并限制其向靶组织的生物利用度。其N端1-95氨基酸区域的蛋白水解片段显示出有效的生长抑制作用，而完整蛋白则通过其C端HBD调节细胞葡萄糖摄取。此外，C端包含一个功能性NLS，允许核转位并指导转录共调控，包括p53依赖性促凋亡程序和SMAD介导的信号传导；IGFBP3的C端还可通过跨膜蛋白219受体激活caspase-8介导的凋亡通路。在肝细胞中，IGFBP3在脂毒性条件下进一步抑制应激激酶和炎症信号传导，其中IGFBP3过表达通过抑制c-Jun N末端激酶（JNK）和NF-κB信号通路减轻脂毒性炎症。
在人类中，IGFBP3主要由肝脏（在生长激素GH控制下）产生，是IGFI和IGFII的主要血清载体，从而在系统水平上缓冲IGF的生物利用度。IGFBP3表达从早期脂肪变性到MASLD晚期逐渐下降。在模拟肝脏脂肪变性的油酸处理人肝细胞中，肝细胞在mRNA和蛋白水平均显示IGFBP3显著下调，同时细胞内甘油三酯水平升高，这一发现与GH-IGF轴的破坏一致。随着MASLD进展为脂肪性肝炎和纤维化，临床研究显示全身IGFBP3生物利用度进一步下降，表现为血清IGFBP3浓度降低。这种持续的抑制在机制上将IGFBP3失调与MASLD发病机制联系起来，其中其调节功能的进行性丧失加剧了脂质堆积。
IGFBP3以复杂的方式促进MASLD进展，似乎在发病机制中充当阶段依赖性调节因子。人类遗传学研究发现IGFBP3启动子变异rs2854744是MASLD的危险因素，其可使易感性增加约2.7倍。该风险等位基因降低了启动子活性和循环IGFBP3水平，从而建立了与IGF轴信号失调的直接遗传联系。在早期脂肪变性阶段，全身性Igfbp3敲除小鼠喂食HFD后表现出空腹血糖和胰岛素水平升高，高胰岛素-正葡萄糖钳夹研究中基础肝脏葡萄糖生成增加，以及明显的肝脏脂肪变性。这些观察结果表明，IGFBP3缺失破坏了肝脏的葡萄糖稳态和脂质调节，强化了其肝脏保护作用；然而，在Igfbp3缺陷小鼠的胆管结扎（BDL）诱导的纤维化模型中，与野生型对照组相比，胶原沉积显著降低，这表明IGFBP3在肝脏纤维生成和血管重塑中具有促纤维化作用。在机制上，IGFBP3通过β1-整合素-AKT通路驱动HSC迁移，该通路可被铁增强且很大程度上不依赖IGF，从而增强纤维化张力。尽管这些发现来自胆汁淤积性损伤而非MASLD模型，但它们表明随着代谢性肝病向晚期纤维化阶段进展，IGFBP3可能促进纤维化过程。总之，这些数据表明，IGFBP3可能在早期代谢性脂肪变性期间限制脂质堆积，但在疾病进展过程中促进HSC驱动的纤维生成和损伤。
此外，在经活检证实的成人MASLD患者中，先前的一项研究报告称，循环IGFI和IGFI/IGFBP3比值与纤维化严重程度独立相关，支持其作为晚期组织学变化的无创生物标志物。这些发现在儿科队列中得到证实，其中血清IGFBP3降低和IGFI/IGFBP3平衡紊乱与更高的疾病严重程度一致。
4.2 IGFBP5
IGFBP5是一种由272个氨基酸组成的分泌性糖蛋白，分子量约为30.6 kDa。在MASLD脂肪变性的早期阶段，IGFBP5表达持续下调，这在FFA处理的HepG2细胞和HFD喂养的小鼠等临床前模型中得到证实。相比之下，在模拟晚期疾病的高脂、高果糖、高胆固醇饮食喂养的小鼠模型中，单细胞RNA测序和原位杂交显示，在HSC向肌成纤维细胞转化的过程中，Igfbp5显著上调，反映了其在脂肪性肝炎进展中的纤维化重塑作用。在机制上，IGFBP5通过抑制凋亡促进活化HSC的存活，同时上调胶原蛋白Iα1、TIMP1和MMP1等促纤维化基因，从而将其过表达与ECM沉积联系起来。
IGFBP5在MASLD中也表现出阶段依赖性活性。例如，在FFA负荷的肝细胞和HFD喂养的小鼠中，IGFBP5表达在脂肪变性早期下降，而肝脏过表达可通过降低SREBP1c、FASN和ACC等脂肪生成蛋白的水平，上调Pparα、Cpt1α和Acox1等脂肪酸氧化基因，以及激活IRS1/AKT和AMPK信号传导，恢复代谢稳态。这些协调效应减少了HFD小鼠的肝脏脂质堆积并改善了肝损伤。相比之下，在模拟疾病进展的细胞模型中，IGFBP5表达在HSC活化过程中上调，并通过IGF非依赖机制在LX-2人HSC中促进活化HSC的存活和促纤维化基因表达。在四氯化碳（CCl4）和BDL诱导的小鼠模型中，成纤维细胞中肝脏敲低Igfbp5通过减弱HSC向肌成纤维细胞转化来减弱纤维化。在机制上，这是通过稳定BAT3-TGFβ受体复合物以维持TGF-β信号传导实现的；然而，慢性胆管病变模型显示，腺相关病毒（AAV）-IGFBP5在肝细胞中的过表达可减少肝脏纤维化、细胞外基质沉积、炎症、氧化应激和肝细胞增殖，这表明在此背景下具有保护作用。总之，现有证据表明，IGFBP5可能发挥阶段依赖性效应，据报道在早期脂肪变性模型中具有代谢保护作用，而在活化的HSC和纤维化肝脏模型中主要观察到促纤维化效应。
此外，在经活检证实的成人MASLD患者中，血清IGFBP5水平与组织学脂肪变性分级、纤维化分期和确定的MASH相关，并且有助于区分晚期纤维化和确定的MASH与其他MASLD类别，支持其作为严重程度的无创标志物。
综上所述，IGFBP3和IGFBP5是MASLD中期和晚期的阶段依赖性驱动因素，发挥多样且常为非IGF依赖的作用。IGFBP3通过核信号传导和炎症调节促进纤维生成，其血清与IGFI的比值可作为潜在的纤维化生物标志物。IGFBP5积极促进ECM沉积和HSC存活，将其与纤维化过程直接联系起来。
5 致病性调节因子：IGFBP7
虽然IGFBP3和IGFBP5在MASLD中发挥环境依赖性效应，但IGFBP7是一种致病性调节因子，可驱动胰岛素抵抗、肝细胞损伤和纤维生成。
5.1 IGFBP7
IGFBP7也称为IGFBP-rP1或mac25，是一种分泌性ECM相关糖蛋白。与经典IGFBP不同，IGFBP7与IGFI和IGFII的结合亲和力相对较低，但与胰岛素结合亲和力高，并可抑制胰岛素受体信号传导的最早阶段。它还直接与胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的胞外域结合，以防止IGF配体激活受体，从而抑制PI3K-AKT信号传导。这些受体近端作用得到了与ECM相互作用的补充，包括通过其硫酸肝素域与IV型胶原和基底膜结合，可对黏附和信号传导产生IGF非依赖效应。这些独特特征共同奠定了IGFBP7在调节增殖、凋亡、迁移和组织重塑中的致病作用。
在MASLD患者中，IGFBP7表达随组织学疾病严重程度升高。一项经活检证实的研究显示，肝脏IGFBP7 mRNA水平与脂肪变性分级和NAFLD活动评分（NAS）（反映脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变的综合严重程度）呈正相关。较高的肝脏IGFBP7 mRNA表达与不良血糖指标相关。在MASLD的中期阶段，IGFBP7水平大幅升高，人类数据显示其在血清样本中高表达，可有效区分这些阶段，并且在经活检证实的纤维化队列中显示出强大的诊断性能。这一趋势在晚期纤维化或肝硬化（F3-F4）中尤为明显，临床研究显示肝脏和循环IGFBP7表达增加。在多中心队列中，较高的IGFBP7水平与MASH和晚期纤维化密切相关。与此一致的是，临床前研究结果表明，IGFBP7的上调与肝损伤过程相关，可增强对新发纤维化的预测。此外，动物研究显示Igfbp7 mRNA水平升高。在HFD喂养的小鼠中，肝脏和循环IGFBP7均增加，而在MASLD斑马鱼模型中，igfbp7表达在脂肪性肝炎和纤维化期间也上调。
IGFBP7通过与胰岛素高亲和力结合，损害胰岛素受体信号传导，从而促进MASLD进展。它还促进铁死亡和HSC活化。在HFD喂养的小鼠中，AAV-shRNA介导的Igfbp7沉默通过增强IRS1、AKT和糖原合成酶激酶3β（GSK3β）的磷酸化降低肝脏甘油三酯含量并恢复胰岛素信号传导，从而改善胰岛素抵抗并使下游代谢控制正常化。在MASLD斑马鱼模型中，igfbp7耗竭抑制核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁自噬和铁死亡，从而减轻脂质过氧化、炎症和纤维化。此外，在细胞和啮齿动物模型中，活化的HSC增加的IGFBP7蛋白表达通过TGF-β-SMAD2/3信号传导促进进一步的HSC活化和肝细胞凋亡，从而增强纤维化重塑。这些机制与临床观察结果一致，即循环IGFBP7水平在T2DM个体中较高，而T2DM是MASLD的主要危险因素。总之，IGFBP7损害胰岛素/IGF信号传导，并促进铁死亡和纤维化程序，从而推动疾病从脂肪变性进展为MASH和晚期纤维化。
值得注意的是，IGFBP7可作为晚期MASLD的生物标志物。在血液中，转化蛋白质组学鉴定出IGFBP7与含5个结构域的清道夫受体半胱氨酸丰富家族成员和信号素4D一起构成活检证实的生物标志物组合，可准确区分MASLD的纤维化分期。同时，由于循环IGFBP7在早期纤维化阶段（F0-F1）低于疾病晚期，当与互补蛋白结合时，这个三分析物组合对无创分类有重要贡献。此外，最近的一项蛋白质组-转录组学研究表明，血浆IGFBP7是晚期纤维化的稳健生物标志物，也是肝脏相关结局的独立预测因子，其表现优于纤维化-4指数和AST与血小板比率指数，并与慢性肝病实验室评分结合时可改善风险分层。
综上所述，IGFBP7通过隔离胰岛素、损害肝细胞胰岛素信号传导、促进铁死亡以及通过TGF-β-SMAD2/3通路驱动HSC活化来促进MASLD。人类活检数据和动物研究均证实了IGFBP7对脂质过氧化、炎症和ECM沉积的贡献。通过放大代谢功能障碍和纤维化反应，IGFBP7代表了MASLD发病机制的致病性调节因子。
6 潜在调节因子：IGFBP4和IGFBP6
在所有IGFBP中，IGFBP4和IGFBP6在MASLD研究领域受到的关注相对有限；然而，新出现的发现表明，这些蛋白质可能在将全身性代谢应激、先天免疫和肝细胞防御反应与MASLD联系起来方面发挥环境特异性作用。基于现有证据，IGFBP4和IGFBP6可能在疾病早期或中期调节炎症和应激适应。
6.1 IGFBP4
IGFBP4是一种28 kDa的分泌蛋白，与IGFI和IGFII高亲和力结合，主要调节配体与IGF1R的可用性。结构上，人类IGFBP4基因包含一个TATA框驱动的cAMP应答启动子，转录起始位点位于TATA框下游。这种启动子结构在IGFBP中是独特的，因为其他IGFBP通常缺乏这种TATA依赖的cAMP调控转录控制。此外，IGFBP4经历妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）的IGF依赖性蛋白水解切割，这是IGFBP家族内独特的翻译后调节过程。这些不同的结构和调节特性使得IGFBP4能够调节多种生物学过程，例如抑制Wnt-β-连环蛋白信号传导以促进干细胞的 cardiomyocyte分化，通过IGF1R通路抑制神经祖细胞增殖，以及通过ERK和SMAD通路损害间充质干细胞的成骨分化。
IGFBP4的表达表现出组织特异性作用。循环水平在低氧条件下升高，如OSA病例中血清IGFBP4升高所示。在原代大鼠肝细胞中，IL-6诱导肝脏IGFBP4 mRNA和蛋白表达，这种效应被TNF-α和IL-1β减弱。在体内，给大鼠注射IL-6可使肝脏Igfbp4 mRNA水平升高约3倍，这与血清IGFBP4水平升高相呼应。此外，有报道称在HCC中，MYB结合蛋白1A通过启动子CpG岛高甲基化介导IGFBP4的表观遗传沉默。这些观察结果表明，IGFBP4可能对肝脏相关环境中的低氧、炎症或表观遗传信号作出反应，但这种调节是否发生在MASLD中尚不清楚。
总体而言，目前关于IGFBP4在MASLD中的认知仍然非常有限。大多数现有证据来自非MASLD系统，包括低氧、炎症刺激和癌症模型。因此，IGFBP4在MASLD中的作用需要在人类队列和实验模型中进行验证。
6.2 IGFBP6
IGFBP6是一种经典的IGF结合糖蛋白，对IGFII的亲和力明显高于IGFI，在免疫调节中发挥作用。结构上，IGFBP6与其他IGFBP不同，因其独特的基因组组织。人类IGFBP6基因位于染色体12q13，跨度4.
