NRF2依赖性PTGIR通路调控CD8+T细胞耗竭的机制及其在肿瘤免疫治疗中的意义

时间：2025年6月28日

来源：Nature Immunology

编辑推荐：

本研究揭示了前列腺素I2受体PTGIR作为NRF2依赖性免疫检查点，通过代谢重编程和转录调控驱动CD8+T细胞耗竭（Tex）的新机制。研究人员通过Keap1条件性敲除模型结合单细胞测序技术，发现NRF2激活虽增强谷胱甘肽合成，却意外加速T细胞功能衰竭，而靶向沉默PTGIR可显著提升抗肿瘤免疫应答。该成果为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供了新靶点，发表于《Nature Immunology》。

在肿瘤免疫治疗领域，CD8⁺T细胞的功能耗竭（Tex）是限制疗效的关键瓶颈。尽管PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂已取得突破，但约70%患者仍面临治疗耐药。这种耐药性与肿瘤微环境（TME）中持续的抗原刺激和代谢异常密切相关，特别是氧化应激导致的线粒体功能障碍。更棘手的是，传统研究多聚焦于已知免疫检查点分子，而对代谢-表观遗传交叉调控网络的认识仍存在巨大空白。

针对这一科学难题，Van Andel研究所团队在《Nature Immunology》发表的研究，首次揭示了氧化应激感应器NRF2通过上调前列腺素I₂受体PTGIR，驱动CD8⁺T细胞终末耗竭的分子机制。研究人员创造性地构建了T细胞特异性Keap1敲除小鼠（Cd4-Cre;Keap1^fl/fl），通过LCMV慢性感染模型和多种肿瘤模型，结合单细胞转录组、代谢组学和CRISPR筛选技术，发现NRF2-PTGIR轴可作为新型免疫治疗靶点。

关键技术方法包括：（1）利用Cd4-Cre介导的T细胞特异性Keap1敲除模型诱导NRF2持续激活；（2）LCMV克隆13慢性感染和MC38/B16-OVA肿瘤模型构建；（3）质谱流式检测谷胱甘肽代谢通量；（4）单细胞RNA测序解析TIL亚群特征；（5）CRISPR-Cas9介导的NRF2/Ptgir基因编辑；（6）前列腺素类似物iloprost刺激实验。

NRF2信号促进CD8⁺T细胞终末耗竭
通过meta分析发现Tex细胞中NRF2通路显著富集。Keap1缺失导致CD8⁺T细胞在慢性感染中扩增能力下降3倍，PD-1^hiTIM-3^hi终末耗竭亚群增加20倍，伴随病毒载量升高。过继转移实验证实该表型为细胞自主性，且伴随TCF1⁺前体耗竭细胞减少和TOX表达上调。

NRF2驱动肿瘤中TIL功能障碍
单细胞测序显示肿瘤浸润T细胞（TIL）中Tox^hi终末耗竭亚群NRF2活性最高。Keap1缺失使MC38肿瘤生长加速，而NRF2敲除可使OT-I T细胞抗肿瘤活性恢复，IFNγ⁺GZMB⁺多功能T细胞增加20%。

NRF2通过PTGIR介导耗竭程序
RNA-seq发现Ptgir是Keap1^-/-T细胞中最显著上调基因（>50倍）。染色质免疫沉淀证实NRF2直接结合Ptgir启动子区。在NRF2缺陷细胞中强制表达PTGIR可完全逆转抗肿瘤效果，证明PTGIR是NRF2下游关键效应分子。

PTGIR信号重塑代谢与转录特征
前列腺素类似物iloprost处理使PTGIR⁺T细胞氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解活性降低50%，ATP产量锐减。转录组分析显示胆固醇合成通路抑制，而I型干扰素信号（ISG15、STAT1）异常激活，呈现典型Tex^ISG特征。

靶向PTGIR增强抗肿瘤免疫
shRNA沉默Ptgir使LCMV感染模型中PD-1⁺T细胞减少2倍，IFNγ⁺TNFα⁺多功能细胞增加。在B16-OVA模型中，PTGIR敲低使TIL的TCF1表达回升，肿瘤控制率显著提高。

这项研究不仅阐明了NRF2-PTGIR轴作为代谢检查点调控T细胞命运的新机制，更提出了靶向前列腺素信号的联合治疗策略。特别值得注意的是，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）高表达PTGIS（前列腺素合成酶），提示基质细胞-免疫细胞代谢对话的重要性。该发现为改善CAR-T细胞疗法持久性提供了新思路，也为预测免疫治疗响应提供了潜在生物标志物。未来研究可探索PTGIS抑制剂与现有免疫治疗的协同效应，或通过基因编辑构建PTGIR缺陷型T细胞产品。