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本研究针对癌症治疗中复杂的耐药机制难题，开发了基于自然语言处理技术的RECODR计算流程，通过分析单细胞转录组数据中基因共表达网络的动态变化（"基因语境漂移"），成功预测了脉络丛癌(CPC)对ATM抑制剂AZD1390的敏感性，并设计出联合PARP1抑制剂AZD9574和放疗的有效方案。该研究为克服儿童脑肿瘤和乳腺癌治疗耐药提供了新策略，相关成果发表在《Cancer Cell》。
癌症治疗面临的最大挑战之一是肿瘤细胞对治疗产生的耐药性。尽管联合治疗策略被广泛应用，仍有30-50%的患者对一线治疗无反应，最终导致治疗失败。这种耐药性的产生往往源于肿瘤细胞群体的高度异质性和动态可塑性，使得传统基于基因表达水平的分析方法难以捕捉到关键的耐药机制。特别是在儿童脑肿瘤如脉络丛癌(CPC)中，由于缺乏有效的分子靶向治疗方案，TP53突变型患者的五年生存率极低。
英国剑桥大学癌症研究中心的研究团队在《Cancer Cell》发表了一项突破性研究，开发了一种名为RECODR（REsistance through COntext DRift）的创新计算流程。该研究通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据和图网络嵌入技术，首次系统性地描绘了基因共表达网络在治疗过程中的动态变化，揭示了传统方法无法检测到的耐药机制，并据此设计出有效的联合治疗方案。
研究采用了多项关键技术：首先通过荧光激活细胞分选(FACS)获取纯化的肿瘤细胞进行单细胞转录组测序；利用图网络分析构建基因共表达网络；开发Node2Vec算法量化基因语境漂移；通过空间转录组技术(Visium HD)验证恶性细胞的免疫特征；并在小鼠模型中系统评估了多种治疗方案的疗效。研究队列包括47例三阴性乳腺癌患者和9例髓母细胞瘤患者的治疗前后样本。
研究结果部分，"基因语境漂移在CPC肿瘤发生中的作用"显示，通过比较胚胎脉络丛(CP)和CPC的基因共表达网络，发现91%的基因在两个网络中重叠，但三分之二的基因改变了其功能群落归属。特别是ATM通路相关基因在新招募到CPC祖细胞群落的基因中显著富集，这一发现被随后的功能实验证实：shRNA沉默ATM显著抑制了CPC细胞生长，而ATM抑制剂AZD1390在动物模型中显示出单药治疗效果。
"RECODR预测单药治疗耐药"部分发现，无论是AZD1390还是放疗耐药的肿瘤，其基因共表达网络都表现出惊人的相似性，祖细胞群落扩大2-3倍。值得注意的是，约三分之一的耐药相关基因在未经治疗的CPC网络中不存在，却存在于胚胎CP网络中，表明肿瘤通过"召回"胚胎时期的基因程序来抵抗治疗。这些基因显著富集细胞周期调控因子和DNA修复通路成员。
"RECODR预测联合治疗耐药"部分揭示了更复杂的机制。在AZD1390联合放疗(Regimen-E)耐药的肿瘤中，免疫相关基因群落显著扩大，包括许多具有髓系细胞特征的恶性细胞。空间转录组分析证实这些免疫特征确实来自染色体异常的肿瘤细胞，而非肿瘤相关巨噬细胞。基于此，研究预测多激酶抑制剂达沙替尼可靶向这一耐药机制，动物实验证实其在联合治疗方案中能显著提高生存率。
在临床转化方面，"RECODR对临床试验的预测"显示，该方法能准确识别具有高基因语境漂移特征的髓母细胞瘤和三阴性乳腺癌亚群。特别是在三阴性乳腺癌中发现的B亚群患者，其肿瘤表现出独特的转录组进化能力，为个性化治疗提供了新方向。
研究结论指出，RECODR的创新性在于突破了传统基于基因表达水平的分析方法，通过捕捉基因共表达网络的动态变化，揭示了肿瘤细胞通过转录组可塑性抵抗治疗的深层机制。该方法不仅能预测治疗耐药风险，还能指导精准的联合治疗方案设计。特别值得注意的是，研究发现肿瘤细胞通过"召回"胚胎时期的基因程序获得耐药性，这一发现为理解肿瘤进化提供了新视角。研究还首次报道了ATM抑制剂在癌症治疗中的单药活性，以及达沙替尼在克服联合治疗耐药中的特异性作用，这些发现具有重要的临床转化价值。
该研究的局限性包括临床前验证的靶点数量受限于药物可用性，以及需要在更多癌种中验证RECODR的普适性。未来研究将利用大规模CRISPR筛选进一步验证预测靶点，并开展前瞻性临床试验评估该方法在临床决策中的价值。这项研究为克服癌症治疗耐药提供了新的方法论和理论基础，标志着精准肿瘤治疗向动态网络分析的新范式转变。
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