AAV9介导的微型抗肌萎缩蛋白基因疗法治疗杜氏肌营养不良症的1b期临床试验：安全性与疗效初步评估

时间：2025年6月28日

来源：Nature Medicine

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这篇开创性研究报道了AAV9载体介导的微型抗肌萎缩蛋白基因疗法（fordadistrogene movaparvovec）在杜氏肌营养不良症（DMD）患者中的1b期试验结果。数据显示高剂量组（3×1014 vg/kg）显著提升肌肉中微型抗肌萎缩蛋白表达（基线0.1% vs 1年34.8%），且6-7岁患者NorthStar评估（NSAA）评分改善2.8分，显著优于外部对照组（P=0.0026）。尽管观察到血小板减少等治疗相关不良事件（TEAEs），但总体安全性可接受，为DMD基因治疗提供了重要临床依据。

研究背景与设计
杜氏肌营养不良症（DMD）作为X连锁遗传性肌肉疾病，由抗肌萎缩蛋白基因突变导致。这项首次人体试验采用开放标签、剂量递增设计，评估重组AAV9载体（fordadistrogene movaparvovec）在19例4-12岁DMD患者中的安全性与疗效。载体携带经密码子优化的微型抗肌萎缩蛋白基因，通过单次静脉输注给药（低剂量1×10¹⁴ vg/kg或高剂量3×10¹⁴ vg/kg）。

安全性特征
高剂量组报告162例治疗期不良事件（TEAEs），常见症状包括呕吐（n=15）、血小板减少（n=9）等。3例严重不良事件（脱水、急性肾损伤）均于15日内缓解。值得注意的是，1例16岁非行走患者出现致死性心源性休克，提示高龄患者风险较高。肝脏监测采用谷氨酸脱氢酶（GLDH）指标，5例出现短暂升高（26-54 U/l），其中2例需加强泼尼松治疗。

疗效数据
肌肉活检显示高剂量组微型抗肌萎缩蛋白表达显著提升：

质谱检测（LC-MS）：基线1.4%（95%CI 0.8-2.0）→1年39.7%（23.0-58.3）
免疫荧光阳性纤维比例：基线0.1%→1年34.8%（21.1-49.8）
功能评估中，6-7岁患者NSAA评分改善2.8±0.8分，显著优于外部对照组下降4.2分的趋势（P=0.0026）。71.4%治疗组患者获得至少1项新运动技能，中位数16项技能维持或改善。

机制探讨
AAV9载体通过转导骨骼肌和心肌细胞表达功能性微型抗肌萎缩蛋白。尽管载体容量限制仅能携带~4,000bp序列，但临床前研究证实该设计可恢复肌肉功能。血栓性微血管病（TMA）事件提示需关注补体激活风险，采用依库丽单抗（eculizumab）干预有效。

研究启示
该试验首次证实AAV9介导的基因疗法在DMD患者中实现持续蛋白表达（1年时达正常水平的39.7%）。年龄分层显示6-7岁患者获益更显著，为精准治疗提供依据。后续需更大规模试验验证疗效，尤其关注免疫调节方案的优化。值得注意的是，2024年III期试验因安全性问题暂停，提示需平衡疗效与风险。

方法学创新
研究采用外部对照队列（n=59）进行倾向评分加权分析，通过NorthStar评估等标准化指标减少偏倚。肌肉活检同步应用质谱定量与自动化图像分析，为疗效评价提供多维证据。

临床转化意义
尽管存在挑战，该研究为DMD基因治疗奠定重要基础。微型抗肌萎缩蛋白表达水平与贝克尔型肌营养不良症患者相当，提示可能改变疾病自然史。未来需探索更安全的载体递送策略和个体化免疫管理方案。