RAF-MEK抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib在实体瘤治疗中的突破性进展：FRAME I期临床试验

时间：2025年6月28日

来源：Nature Medicine

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本研究针对MAPK信号通路抑制剂单药治疗易产生耐药性的临床难题，创新性地开展了RAF-MEK抑制剂avutometinib与FAK抑制剂defactinib的联合治疗研究。通过FRAME I期临床试验（NCT03875820），研究人员确定了28天周期的推荐II期剂量（RP2D）为avutometinib 3.2mg每周两次联合defactinib 200mg每日两次的间歇给药方案。在低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中观察到42.3%的客观缓解率（ORR）和20.1个月的中位无进展生存期（mPFS），特别是KRAS突变亚组疗效更显著（ORR 58.3%，mPFS 30.8个月）。该研究为MAPK和FAK通路双重靶向治疗提供了重要循证依据，获FDA突破性疗法认定。

在肿瘤靶向治疗领域，MAPK（mitogen-activated protein kinase）信号通路的异常激活是多种癌症的关键驱动因素。尽管MEK抑制剂在黑色素瘤等肿瘤中取得一定疗效，但单药治疗往往因信号通路可塑性导致耐药。更棘手的是，低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）这类对化疗不敏感的肿瘤，现有MEK抑制剂的有效率仅15-26%，临床亟需创新治疗方案。与此同时，FAK（focal adhesion kinase）作为介导整合素信号的非受体酪氨酸激酶，被发现与MAPK通路存在交叉调控，临床前研究显示MEK/FAK双重抑制具有协同抗肿瘤效应。然而既往MEK-FAK抑制剂组合因毒性重叠和药物相互作用未能成功开发。

英国皇家马斯登医院基金会信托与癌症研究所的Susana Banerjee、Udai Banerji团队在《Nature Medicine》发表了FRAME I期临床试验成果。这项研究创新性地采用RAF-MEK clamp（分子钳）avutometinib（可形成显性负性RAF-MEK复合物阻断MEK磷酸化）与第二代FAK抑制剂defactinib的联合方案，通过药理学审计追踪（Pharmacological Audit Trail）策略优化给药方案，最终在LGSOC患者中取得突破性疗效。

研究采用改良3+3剂量递增设计，通过药代动力学分析（Phoenix v8.1软件）、Luminex平台检测p-MEK/p-ERK磷酸化水平、免疫组化分析p-FAK表达等关键技术，结合91例患者（90例可评估安全性）的临床数据，系统评估了联合方案的安全性、药效学特征和抗肿瘤活性。

剂量探索与安全性
研究确定了RP2D为avutometinib 3.2mg（每周两次）联合defactinib 200mg（每日两次）的"3周用药/1周休息"间歇方案。剂量限制性毒性（DLT）分析显示，剂量水平2b（defactinib 400mg）因2/3患者出现2级皮疹而终止探索。最常见不良事件为皮疹（90%）、CPK升高（56%）和AST升高（43%），但≥3级毒性发生率均<10%。贝叶斯分析显示RP2D的DLT发生率为6.1%（95% HPD 1.1-11.7%）。

药代动力学与药效学
在RP2D剂量下，avutometinib的AUC_0-48h为11,463 h·ng^-1·ml^-1（CV 37%），defactinib的AUC_0-12h为2,099 h·ng^-1·ml^-1（CV 102%），与单药数据一致，未发现明显药物相互作用。活检样本显示，avutometinib单药即可降低p-MEK（Ser²²²）和p-ERK（Thr¹⁸⁵-Tyr¹⁸⁷）水平，而联合治疗显著逆转了单药avutometinib诱导的p-FAK（Tyr³⁹⁷）升高，证实了双通路协同抑制的分子机制。

临床疗效
在26例LGSOC患者中（含11例既往接受过MEK抑制剂治疗），ORR达42.3%（95% CI 23.4-63.1），mPFS为20.1个月（95% CI 11.2-43.9）。KRAS突变亚组疗效更突出（ORR 58.3% vs 野生型33.3%；mPFS 30.8 vs 8.9个月）。值得注意的是，2例脑转移患者病灶显著缩小。相比之下，KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的ORR分别为11.1%和0%，提示疗效的肿瘤类型特异性。

该研究通过创新的间歇给药策略成功解决了MEK-FAK抑制剂组合的毒性难题，首次在临床验证了RAF-MEK clamp与FAK抑制剂的协同作用。针对LGSOC的卓越疗效促使FDA于2025年5月加速批准该方案用于KRAS突变复发型LGSOC，并启动了III期RAMP301研究（NCT06072781）。研究还为其他MAPK通路驱动肿瘤（如KRAS G12C NSCLC）的联合治疗探索提供了重要范式，相关组合方案（如联合sotorasib）已进入临床评估阶段。这些发现不仅改写了LGSOC的治疗标准，更为靶向药物组合开发提供了剂量优化和生物标志物筛选的宝贵经验。