基于机器学习的低温结晶水分子可置换性预测工具ColdBrew及其在配体发现中的应用

时间：2025年6月28日

来源：Nature Methods

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来自未知机构的研究人员开发了机器学习方法ColdBrew，通过预测低温结晶水分子在室温下的存在概率，解决了蛋白质水合作用解析和配体结合位点识别的难题。该方法分析了>100万配体结合低温结构中的水分子，证明其能有效区分保守水与可置换水，并通过非均匀溶剂化理论验证了高概率水分子的能量优势。这项研究为直接从低温晶体结构中评估水分子效用提供了高效工具，已预计算了PDB中>46百万水分子数据。

理解蛋白质原子级水合作用(protein hydration)是解密配体结合(ligand binding)和指导药物发现的关键挑战。由于95%的晶体结构属于低温(cryogenic)状态，温度变化导致的水网络重组限制了结晶水特征的应用价值。为此开发的ColdBrew机器学习方法，能精准预测低温结晶水分子在室温下的存在概率，该概率与水分子的相对能量(relative energies)和配体可置换性(displaceability)直接相关。

通过对>100万配体结合低温结构中水分子的分析，ColdBrew成功将保守水(conserved waters)与可置换/缺失水分离开来。结合非均匀溶剂化理论(inhomogeneous solvation theory)进一步证实：具有高ColdBrew概率且低可置换性的水分子确实具备更有利的能量状态。相较于昂贵的计算方法，该方法可直接从实验获得的低温晶体结构中规模化评估水分子对药物发现的效用。研究团队已为蛋白质数据库(Protein Data Bank)中超过10万结构的>4600万水分子预计算了ColdBrew概率，为基于结构的药物设计(structure-based drug design)提供了重要工具。