综述：甘油磷脂在肌萎缩侧索硬化症中的作用：疾病机制与临床意义

这篇综述深入探讨了甘油磷脂（GPLs）在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的关键作用，揭示了其代谢异常如何通过影响膜结构、线粒体功能（MAMs）、神经炎症和氧化应激等机制驱动疾病进展。文章系统梳理了GPLs在运动神经元和骨骼肌中的病理改变，并评估了靶向磷脂酶（如PLA2）、PC/PE比值和心磷脂（CL）的潜在治疗策略，为ALS的早期诊断和干预提供了新视角。

背景

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，以运动神经元进行性退化为特征，目前缺乏有效治疗。近年研究发现，ALS患者和模型中的脂质代谢异常，尤其是甘油磷脂（GPLs）的改变，可能早于运动症状出现。GPLs不仅是细胞膜的主要成分，还参与能量代谢、信号传导和突触功能，其稳态失衡可能通过多种机制加速疾病进程。

GPL的生理功能

GPLs通过Kennedy和CDP-DAG通路合成，其中磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）占比最高。PC/PE比值是膜完整性的关键指标，异常会导致内质网（ER）应激和钙稳态失调。在神经元中，GPLs调节突触囊泡循环和神经传递，如磷脂酸（PA）促进膜融合，而磷脂酰丝氨酸（PS）参与突触修剪。线粒体相关膜（MAMs）是GPL合成的核心场所，其功能障碍与ALS中SOD1、FUS等突变蛋白的毒性直接相关。

ALS中的GPL异常

生物标志物潜力：血液和脑脊液（CSF）脂质组学显示，PC(36:4)等分子可区分ALS患者与对照，且与疾病进展相关。脊髓和皮层组织中，醚磷脂（如PE plasmalogens）减少，而溶血磷脂酰胆碱（LPC）积累，后者通过激活小胶质细胞加剧神经炎症。
肌肉自主病理：ALS患者的骨骼肌早期出现脂代谢转向，线粒体偏好脂肪酸氧化，导致PC和LPC升高，这与神经肌肉接头（NMJ）退化和胰岛素抵抗相关。

机制探索

MAMs失调：突变蛋白（如TDP-43）破坏VAPB-PTPIP51相互作用，减少ER-线粒体接触，影响Ca²⁺交换和能量生成。MAMs中PC和PE的异常分布进一步损害线粒体嵴结构和自噬。
氧化应激与炎症：plasmalogens的抗氧化能力下降，而PLA₂活性上调促进花生四烯酸（ARA）释放，驱动前列腺素等促炎介质产生。

治疗前景

靶向策略：抑制磷脂酶PLCD1或ALCAT1可缓解模型动物的运动缺陷；增强MAM功能的化合物（如SBT-272）能修复线粒体形态。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过表观遗传调控部分逆转GPL代谢紊乱。
临床挑战：脂质组学的异质性和标准化不足限制了生物标志物的转化，需更多纵向研究验证靶点可靠性。

总结

GPLs在ALS中扮演多面角色，从膜动力学到细胞间通讯，其代谢重编程既是病理结果也可能是驱动因素。未来研究需结合单细胞脂质组学和类器官模型，揭示神经元-胶质互作中的脂质流变，为精准治疗铺路。